De nombreuses souches de la bactérie pathogène Mtb, responsable de la tuberculose, se sont adaptées aux traitements antibiotiques et résistent. Comment trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques ? Une voie consiste à étudier de près les protéines essentielles à la survie de Mtb, de comprendre leur fonctionnement afin de les cibler efficacement. Une équipe de l’IBITECS, à Saclay, se penche sur l’une d’entre elle, dénommée CYP121, de la famille des cytochromes P450[1].
Grâce aux techniques de RMN[2] et de cristallographie aux rayons X, les chercheurs montrent comment CYP121 fonctionne et avec quels partenaires elle interagit. Leur objectif : cibler le cœur de cette interaction afin de concevoir des inhibiteurs pour stopper l’action de CYP121. « Cette protéine ne se lie qu’à très peu de partenaires[3], explique Pascal Belin. Trouver un inhibiteur s’apparentera donc à la tâche ardue de trouver une clé qui correspond à une serrure bien spécifique. » Afin de développer ces inhibiteurs, les chercheurs tentent de construire des partenaires analogues aux partenaires naturels afin de mimer leur interaction avec CYP121. Cette première étape a déjà été atteinte. Reste à développer des inhibiteurs efficaces in vitro et à les évaluer in vivo.
Comparaison du mode de liaison à CYP121 (en beige avec l’hème en vert) de ses différents partenaires (en bleu clair, bleu foncé, jaune, orange et violet).
Tuberculose : chiffres clés
Selon l’Organisation mondiale de la Santé, la tuberculose est la 2ème maladie la plus meurtrière au monde, après le VIH/sida. En 2012, 8,6 millions de personnes ont développé la maladie et 1,3 million y ont succombé. Près d’un tiers de la population mondiale est actuellement atteinte de tuberculose latente avec 10 % de risque de développer la maladie. Le risque est 30 fois supérieur chez les personnes infectées par le VIH. Dans tous les pays étudiés, l’OMS a constaté l’existence de souches qui résistent aux médicaments antituberculeux standards. Ainsi, 450 000 cas de tuberculose multirésistante ont été recensés en 2012, dont près de la moitié en Inde, en Chine et en Russie.
[1] Les cytochromes P450 constituent une large famille d'hémoprotéines. Ce sont des enzymes qui catalysent en général des réactions d'oxydation de petites molécules organiques tout en réalisant la dissociation de l'oxygène moléculaire.
[2] Résonance magnétique nucléaire
[3] Ces partenaires sont des composés cyclopeptidiques présentant un noyau dicétopipérazine intact portant deux chaînes latérales aryles en configuration L.