Le maintien de la stabilité des génomes nécessite une coordination hautement régulée des différentes activités qui ciblent l’ADN. De forts taux de transcription peuvent notamment conduire à l’apparition d’hybrides ADN/ARNm ou « R-loops », des structures toxiques qui perturbent la réplication et entrainent l’apparition de dommages dans l’ADN. Comment les machineries cellulaires régulent-elles l'activité des gènes sans mettre en péril l’intégrité du matériel génétique ? C’est à cette question que les scientifiques ont tenté de répondre dans cette étude.
Dans une nouvelle publication dans Nature Communications, des chercheurs de l’Institut Jacques Monod en collaboration avec le Laboratoire Instabilité du génome et Organisation du Noyau (LION - iRCM) ont étudié la localisation des gènes formant des structures « R-loops », via l’utilisation d’approches pangénomiques et de microscopie sur cellules vivantes à l'intérieur du noyau de la levure S. cerevisiae. Ils ont ainsi pu montrer que le simple brin d’ADN présent au sein de ces structures était d’abord détecté par la protéine trimérique RPA (
replication protein A), un facteur essentiel précédemment impliqué dans la réplication et la réparation de l’ADN. Ils ont en outre pu établir que le couplage de cette protéine au petit polypeptide SUMO (
small ubiquitin-like modifier) permettait ensuite un « étiquetage » des gènes concernés, assurant leur interaction avec des composants du pore nucléaire, connu pour son rôle dans les échanges de molécules entre le noyau et le reste de la cellule.
Dans cet environnement, l’élimination des « R-loops », un processus possiblement facilité par l’export des ARNm impliqués, via les pores, préviendrait de ce fait l’instabilité génétique associée.
Un équilibre entre une expression génique élevée et le maintien de la stabilité de l'ADN
Pour les scientifiques, des mécanismes similaires avaient déjà été observés dans diverses situations où l'ADN de la cellule est soumis à des dommages ou à des traitements qui altèrent son intégrité génétique. Dans ce cadre, la réorganisation de l'ADN endommagé permet sa réparation au niveau des pores nucléaires. Lorsque des gènes sont très activement exprimés, en particulier en réponse à des stress, ces mécanismes permettraient donc de concilier une expression génique élevée (i.e. de forts taux de synthèse d’ARNm) et la préservation de la stabilité de l'ADN, minimisant les risques de mutations ou de dommages génétiques causés par les « R-loops ».
Figure : A, Un modèle pour la détection et la relocalisation des « R-loops » dans le noyau. B, Détection par microscopie sur levures vivantes d’un gène formant des « R-loops » (en orange), positionné au niveau des pores nucléaires (en bleu) © B. Palancade -IJM/CNRS
Ces résultats apportent ainsi un éclairage nouveau sur les mécanismes de détection de ces structures, ouvrant la voie à la compréhension de leurs rôles dans la biologie des génomes, mais aussi dans les différentes pathologies humaines auxquelles elles ont été associées, notamment des cancers ou des syndromes neurologiques.