​Les processus de développement d'un organisme vivant ont été étudiés à partir de trois niveaux : au niveau tissulaire (morphogenèse), au niveau cellulaire (prolifération et spécialisation) et au niveau de la caractérisation de composants moléculaires retrouvés à des concentrations précises dans des conditions spatiotemporelles définies (gradients morphogènes). Parmi tous ces niveaux de granularité, les morphogènes se sont révélés très tôt capables de contrôler à la fois la spécialisation cellulaire et l'organisation tissulaire, offrant ainsi une vision mécanistique des événements contrôlant la morphogenèse.

L'acide rétinoïque (AR), dérivé actif de la vitamine A, est un morphogène clé lors de l'embryogenèse des vertébrés et notamment pour le développement du système nerveux. Il a été démontré qu'il est capable d'induire la différentiation neuronale des cellules souches. Au niveau moléculaire, ce processus repose sur la capacité de ce métabolite à se lier à des récepteurs spécifiques, les récepteurs à l'acide rétinoïque (RAR), capables de réguler l'expression des gènes, et ainsi modifier le destin cellulaire.

Chez les mammifères, plusieurs gènes codent pour ce récepteur (les gènes RARA, RARB, RARG), permettant ainsi à la cellule de compter avec plusieurs isotypes (récepteurs RAR-α, RAR-β et RAR-γ) capables d'influencer le destin de la cellule. Or à l'heure actuelle, une cartographie détaillée des programmes de régulation des gènes contrôlés par chacun de ces récepteurs reste encore à élucider.

Des efforts majeurs réalisés par la communauté scientifique ont permis auparavant de générer des ligands synthétiques ayant la capacité d'activer spécifiquement chacun de ces récepteurs. Ainsi, les chercheurs de l'UMR 8030 Génomique Métabolique (Genoscope) ont démontré précédemment que l'activation spécifique du récepteur RAR-α par le ligand BMS753 permettait d'induire la différentiation neuronale, mais l'utilisation des ligands spécifiques pour les récepteurs RAR-beta et RAR-gamma restaient eux sans effet¹.

Dans une nouvelle étude parue dans Life Science Alliance, ils ont démontré que la combinaison des ligands spécifiques (BMS641 et BMS961) pour les récepteurs RAR-β et RAR-γ est capable de restaurer la différenciation neuronale de cellules souches murines; et notamment par la réactivation des programmes de régulation de gènes habituellement contrôlés par le récepteur RAR-α.

Au-delà de la différentiation neuronale, ils ont exploré la spécialisation cellulaire des cellules souches murines, et ont noté l'apparition de cellules gliales ainsi que d'une diversité de sous-types cellulaires neuronales, dont des précurseurs d'oligodendrocytes.

Cette étude a permis ainsi d'explorer de manière plus précise, en alliant ingénierie cellulaire et étude transcriptomique, les programmes de régulation de gènes se trouvant sous le contrôle de chacun de ces récepteurs ; et notamment leur rôle dans la spécialisation et différenciation neuronale.

En cherchant à reconstituer une vision moléculaire globale des programmes de régulation de gènes (PRG) pilotés par les différents récepteurs RAR lors de la différenciation neuronale et plus largement lors de la morphogenèse du tissu cérébral, les chercheurs souhaitent comprendre leur rôle dans l'homéostasie cérébrale adulte et par extension dans certaines maladies neurodégénératives.