​L'ADN, support de l'information génétique, peut subir des lésions qui sont réparées par divers systèmes de réparation de l'ADN. Ces systèmes, essentiels à la protection du génome, interviennent alors que l'ADN est associé à des protéines et empaqueté dans le noyau des cellules sous forme de chromatine, plus ou moins condensée. La façon dont cet empaquetage module la réparation de l'ADN reste encore élusive.

Les cassures double brin de l'ADN comptent parmi les lésions les plus toxiques pour le maintien de l'intégrité du génome. Leur réparation intervient via deux mécanismes : la jonction simple des extrémités (NHEJ pour Non-Homologous End-Joining), qui ligue les extrémités cassées de façon fidèle, ou la recombinaison homologue qui recopie une séquence homologue portée par une chromatide sœur ou un chromosome homologue. L'orientation de la réparation vers l'un ou l'autre de ces deux mécanismes se décide au moment de la préparation des extrémités d'ADN résultant de la cassure, qui implique le complexe protéique MRX^MRN-Sae2^CtIP.

Dans des travaux publiés dans EMBO Journal, le Laboratoire Instabilité du génome et Organisation du Noyau au sein de l'UMR Stabilité Génétique, Cellules Souches et Radiations de l'IRCM (CEA-Jacob) démontre que, chez la levure Saccharomyces cerevisiae, la protéine Sir3 oriente la réparation des cassures double brins vers la voie du NHEJ. Sir3 est une protéine de l'hétérochromatine, une forme condensée de la chromatine, déjà connue pour son rôle protecteur des extrémités chromosomiques endommagées durant la recombinaison homologue. Dans cette étude, les chercheurs montrent que la protéine Sir3 interagit directement avec Sae2^CtIP du complexe MRX^MRN-Sae2^CtIP, pour l'inhiber et l'empêcher de stimuler l'activité endonucléase de MRX^MRN. Cette activité endonucléase étant indispensable pour une réparation par la voie de la recombinaison homologue, la protéine Sir3 favorise donc une réparation par la voie du NHEJ.

Ces travaux fournissent les premières informations sur les mécanismes de régulation de la réparation des cassures double brin de l'ADN dans l'hétérochromatine chez la levure. Ils mettent en lumière un nouveau rôle pour la protéine Sir3, en montrant qu'elle ne participe pas seulement à la stabilité du génome en tant que partie de l'hétérochromatine, mais qu'elle joue également le rôle de régulateur négatif direct de Sae2^CtIP, et donc de facteur de réparation favorisant le NHEJ, pour protéger les chromosomes d'une recombinaison homologue incontrôlée.

À l'avenir, une caractérisation précise de l'interface de liaison entre Sir3 et Sae2^CtIP pourrait permettre de concevoir des inhibiteurs synthétiques spécifiques qui aideront à mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués chez l'Homme, probablement conservés de la levure aux mammifères.