Le mauvais repliement des protéines et leur agrégation sont à l'origine de nombreuses maladies neurodégénératives. Dans la maladie de Parkinson, l'une des caractéristiques est la présence de lésions neuropathologiques connues sous le nom de corps de Lewy. Ces inclusions intracytoplasmiques sont riches en agrégats pathogéniques de la protéine alpha-synucléine. Plusieurs laboratoires de neuropathologie ont montré qu'en dehors de la substance noire, certaines structures du système nerveux central (comme le bulbe olfactif ou le noyau dorsal moteur du nerf vague) ainsi que le système nerveux entérique1 sont également touchés par le processus pathologique dans une large majorité des patients parkinsoniens.
Dans le cadre d'une collaboration internationale impliquant l'équipe de Kelly Del Tredici et Heiko Braak2 (Université d'Ulm, CRB), et la banque de cerveaux français Neuro-CEB3 représentée par l'anatomo-pathologiste Charles Duyckaerts (Département de Neuro-pathologie, APHP Hôpital La Pitié Salpêtrière) , les chercheurs de l'équipe Repliement anormal et agrégation des protéines du LMN (MIRCen) ont étudié les propriétés des agrégats toxiques d'alpha-synucléine d'échantillons fixés de patients, en fonction de leur origine tissulaire et du type de synucléinopathie développé (maladie de Parkinson ou démence à corps de Lewy).
Ils ont caractérisé les agrégats d'alpha-synucléine provenant de tissus de différentes régions du système nerveux central et entérique après les avoir amplifiés in vitro par la technique de PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amplification). Cette technique, utilisée originellement pour l'amplification de formes pathogènes de la protéine du prion, a été ici adaptée pour amplifier les agrégats pathologiques d'alpha-synucléine en incorporant de l'alpha-synucléine sous forme monomérique saine. La conformation de la forme pathologique étant transmise à la forme saine, cette technique permet l'amplification de la forme pathologique in vitro.
Les résultats publiés dans la revue Cells, révèlent que les agrégats d'alpha-synucléine ne perdent pas leur capacité pathologique de croître par incorporation de l'alpha-synucléine monomérique post-fixation du tissu.
Des mesures structurales ont été réalisées avec d'une part la protéolyse ménagée et d'autre part l'analyse par microscope électronique à transmission. La protéolyse ménagée permet de fragmenter une protéine grâce à une protéase, fournissant ainsi un profil de digestion spécifique et une analyse rapide de sa structure. Les assemblages issus de différentes synucléinopathies peuvent ainsi présenter des profils protéolytiques propres, équivalents à des "codes-barres" propres à chaque maladie. La microscopie électronique à transmission permet elle, de visualiser la morphologie générale des assemblages protéiques amplifiés par la PMCA.
Ces mesures structurales ont permis de montrer pour la première fois la présence d'agrégats d'alpha-synucléine distincts (nommées souches) chez un même individu.
Ces travaux devront être confirmés par une comparaison avec des agrégats provenant de tissus non-fixés de différentes régions afin d'écarter un possible effet de la fixation. Cependant, ces résultats apportent une nouvelle vision sur la progression de la pathologie dans la maladie de Parkinson, où différents agrégats pourraient se former de manière concomitante et/ou être modifiés lors de leur propagation.
1 : Le système nerveux entérique, qualifié de second cerveau, est la partie du système nerveux autonome qui contrôle le système digestif. Situé tout le long du tube digestif, il est composé de plus de 100 millions de neurones. Il joue un rôle central dans le contrôle de fonctions telles que la régulation de la motricité digestive, l'absorption des nutriments et le contrôle de la barrière intestinale qui protège des agents pathogènes extérieurs.
2 : Kelly Del Tredici et Heiko Braak ont établi l'échelle qui définit la progression de la maladie de Parkinson et de la démence à corps de Lewy (connue plus communément sous l'appellation « stades de Braak ») et ont relié la progression des symptômes pathologiques de la maladie de Parkinson au mode de propagation des agrégats de l'alpha-synucléine. Pour en savoir plus : Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology
3 : https://www.neuroceb.org/fr/