La durée de vie d'un globule rouge est de 120 jours. Pour pouvoir fonctionner correctement, le corps humain a donc l'obligation de produire pas moins d'un million de globules rouges par seconde ! Le parcours de production de ces globules à partir des cellules souches du sang est très régulé. Quelles sont ses grandes étapes? «
Dans un premier temps, les cellules souches produisent continuellement de nouvelles cellules appelées « précurseurs », explique Stany Chrétien, adjoint au directeur du CEA-Imeti.
Cette phase d'expansion est ensuite ralentie pour permettre d'engager un processus de différenciation terminale en globules rouges. » Ces deux étapes d'expansion et de différenciation sont contrôlées par des signaux et voies moléculaires bien précis. Les chercheurs du CEA-Imeti ont aujourd'hui découvert deux voies inédites.
Les scientifiques connaissent depuis plus de 20 ans les
acteurs clé qui régulent la production des globules rouges : l'
hormone érythropoïétine (EPO) au niveau extracellulaire, et la
protéine intracellulaire GATA-1. En revanche, l'orchestration du blocage de la prolifération pour induire la différenciation est restée longtemps énigmatique. «
En 2009, notre équipe a découvert une nouvelle fonction de GATA-1 qui régule le cycle cellulaire en séquestrant le facteur clé de la prolifération, appelé E2F-2. ». Pour preuve, un modèle rongeur dépourvu de l'interaction entre GATA-1 et E2F-2 conduit à une anémie létale in utero par absence de production de globules rouges.
Mais l'histoire scientifique ne s'arrête pas là.
La régulation très stricte du nombre de globules rouges nécessite en effet une modulation très fine du passage des phases d'expansion à la différenciation et vice-versa, à savoir le ré-enclenchement de l'expansion. Cela signifie que GATA-1 doit libérer E2F-2 pour terminer le processus de différenciation. L'interaction entre ces deux protagonistes doit donc être dynamique. «
Nous avons découvert la protéine et le mécanisme moléculaire qui régulent cette dynamique, raconte Stany Chrétien. Il s'agit de la protéine FOG1. Pour exercer cette fonction, FOG1 interagit avec GATA-1 pour libérer E2F-2 ». Les auteurs ont montré que ce mécanisme est dépendant de l'EPO. Cependant, les expériences sur un modèle rongeur révèlent que le blocage de cette dynamique n'entraîne pas de problèmes majeurs. L'organisme trouve-t-il alors une alternative pour achever correctement la production des globules rouges ? «
C'est exactement ce que nous venons de découvrir, répond le scientifique. Ainsi, nous avons trouvé dans ce modèle de rongeur, où la voie de libération d'E2F-2 est empêchée, que cette protéine est produite par une voie hormonale inattendue qui permet de compenser la séquestration anormale d'E2F-2 par GATA-1. L'activation de cette voie peut relancer le circuit de prolifération et permettre la production normale de globules rouges. »
Par ces résultats, les auteurs montrent que, comme dans l'aéronautique,
tout système vital doit être dupliqué pour compenser une éventuelle défaillance.
Ainsi, dans la production de globules rouges, il existe une voie majeure et une voie de secours. Au regard de cette complexité, il serait intéressant de revisiter certaines pathologies associées à la dérégulation de la production des globules rouges, comme les anémies et les polyglobulies, afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes