​Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une détérioration progressive des neurones, entraînant un dysfonctionnement du système nerveux et une perte graduelle des capacités cognitives et/ou motrices. Elles conduisent de manière caractéristique à la formation de lésions cérébrales, qui se traduisent par l'accumulation d'agrégats protéiques intra ou extra-cellulaires, précédant la dégénérescence neuronale.

Les agrégats formés par la protéine tau sont communs à la maladie d'Alzheimer et à d'autres tauopathies (démence fronto-temporale, dégénération cortico-basale, maladie de Pick, etc.). En condition pathologique, des sites additionnels aux sites physiologiques sont phosphorylés et la fonction de la protéine s'en trouve modifiée. Cette hyperphosphorylation favorise son agrégation et la formation d'oligomères, puis d'agrégats plus structurés : les enchevêtrements neurofibrillaires.

Les héparanes sulfates (HS), polysaccharides présents physiologiquement dans les membranes cellulaires et dans la matrice extracellulaire, ont été retrouvés associés aux lésions amyloïdes et tau observées dans les neurones de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Des travaux antérieurs avaient montré dans des modèles cellulaires et animaux de tauopathies que des formes spécifiques d'héparanes sulfates, les 3-O-sulfatés (3S-HS) produits par l'enzyme 3-O-sulfotransférase 2 (HS3ST2), sont directement impliqués dans la phosphorylation anormale de la protéine tau.

Dans la continuité de ces travaux et afin de mieux comprendre l'implication des héparanes sulfates dans l'évolution de la tauopathie, des chercheurs de l'Université Paris-Est Créteil en collaboration avec le CEA-Jacob ont développé un nouveau modèle cellulaire d'étude des tauopathies qui met en œuvre une ingénierie génétique utilisant les plasmides réplicatifs pEBV.

Ils ont travaillé avec la lignée cellulaire HEK293 dans laquelle ils ont fait exprimer à long terme, à l'aide d'épisomes réplicatifs de type pEBV, la protéine tau, en combinaison ou non avec l'enzyme sulfotransférase HS3ST2.

Dans ce nouveau modèle, les chercheurs ont mis en évidence le déclenchement autonome de l'agrégation anormale de la protéine tau sauvage (non mutée).

Ils montrent que les héparanes sulfates (3S-HS) produits suite à l'activité de sulfatation de HS3ST2 ne restent pas seulement au niveau des membranes cellulaires, ils sont également internalisés et se retrouvent ainsi en contact avec la protéine tau. L'interaction entre les 3S-HS et la protéine tau entraîne la phosphorylation anormale de la protéine tau et la production d'oligomères de tau.

Cette étude devrait faciliter l'évaluation de nouveaux outils pharmacologiques ciblant l'interaction des héparanes sulfates avec les agrégats de tau, pour le traitement des tauopathies.