L'ADN est enroulé, compact, au cœur des chromosomes d'une cellule. Déplié, il mesurerait environ 2 mètres de long (figure 1). Cela laisse imaginer la complexité de la machinerie de réplication, lors de laquelle la double hélice de l'ADN s'ouvre, chaque brin reconstituant son homologue pour former une nouvelle double hélice (figure 2). Des erreurs de copie induisent une instabilité génétique souvent associée à des désordres génétiques et au développement de cancers.
Ces erreurs peuvent être liées à la progression de la fourche de réplication le long de l'ADN, qui ouvre la double hélice un peu comme une fermeture éclair. En effet, lorsque cette fourche avance, elle bute parfois sur des obstacles induits par les ultraviolets ou les produits chimiques. En collaboration avec l'Institut Curie, une équipe du CEA-IBITECS a créé artificiellement ce type de collision chez la levure et observé quels acteurs interviennent pour compléter la réplication malgré ces obstacles. Plusieurs mécanismes sont à l'œuvre. Certains réparent les lésions et aident au redémarrage de la réplication en inversant son sens de progression, mais au prix d'un risque accru de réarrangements défectueux des chromosomes pouvant mener au développement d'un cancer. Les chercheurs ont découvert comment d'autres mécanismes, moins dangereux pour l'intégrité de l'ADN, sont induits. Les acteurs responsables sont liés aux histones, qui participent au compactage de l'ADN (figure 1). Il s'agit précisément des chaperons d'histone CAF-1, déjà connus pour faciliter le rebobinage de la pelote ADN après le passage de la fourche de réplication. « CAF-1 se trouve aux fourches de réplication et lorsqu'il y a un problème, favorise un mécanisme de réparation fidèle, explique Françoise Ochsenbein, biologiste au CEA-IBITECS. Le risque de réarrangement chromosomique est moins important que dans d'autres types de réparation. »
Cette étude très fondamentale, axée sur la réponse cellulaire face à des perturbations lors de la réplication, apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes responsables du passage d'une cellule d'un état normal à tumoral.
Figure 1 : Représentation multi-échelle de l'ADN au sein d'une cellule. La double hélice de l'ADN (2 nm de diamètre) est enroulée autour des histones pour être compactée et former la chromatine. Le diamètre d'un bras de chromosome est d'environ 700 nm.
Figure 2 : Séparation de la double hélice de l'ADN lors de la réplication.