​La protéine prion (PrP), dont la forme anormale provoque des encéphalopathies spongiformes (maladies de la « vache folle », de Creutzfeldt-Jakob, tremblante du mouton…), est hautement conservée chez les mammifères. Elle assure donc probablement un rôle essentiel, en particulier pour les neurones dans lesquels elle est fortement exprimée. Mais lequel ? Quelques résultats suggèrent une protection contre le stress oxydatif et les dommages qu’il cause à l’ADN mais aucune cible précise ni mécanisme d’action n’a été révélé à ce jour.

Une équipe du CEA-IRCM a obtenu des rongeurs modèles privés de PrP par délétion du gène qui la code, puis  exploré leur réponse au méthanesulfonate de méthyle (MMS), un produit ayant des effets délétères directs sur l’ADN. Résultat : chez les rongeurs "sauvages", l’exposition au MMS déclenche la surexpression de PrP et active une enzyme appelée APE1, connue pour son rôle central dans la réparation de l’ADN endommagé. Chez les rongeurs dépourvus de PrP, l’activité APE1, initialement très faible, n’augmente pas après exposition au MMS. Leur ADN cérébral montre de plus de nombreux sites endommagés non réparés. Les chercheurs ont ensuite confirmé ces résultats in vitro sur des cellules souches neurales et des neurones prélevés chez ces mêmes animaux. Cultivées et exposées au MMS, les cellules de rongeurs dépourvus de PrP ont un taux d’apoptose bien supérieur à celles des rongeurs normaux. Il en va de même pour des cellules provenant de tumeurs cérébrales¹ humaines et dont la PrP a été inhibée par une technique d’ARN interférent².

Ces résultats démontrent un rôle protecteur de la protéine prion normale vis-à-vis du stress oxydatif et des agressions génotoxiques en général, et en détaillent le mécanisme : surexprimée très vite après le début d’un stress, PrP s’accumule dans le noyau de la cellule où elle interagit avec APE1 et stimule son activité réparatrice de l’ADN. Ce rôle est particulièrement important pour les neurones, qui vivent plusieurs décennies. Les chercheurs vont maintenant étudier l’éventuel rôle protecteur de PrP vis-à-vis d’autres types d’agressions sur l’ADN - rayons ionisants, certains médicaments utilisés en chimiothérapie, etc. – ou pour d’autres cellules que les neurones. Ils veulent aussi comprendre par quelle voie de signalisation les agents génotoxiques activent la transcription du gène de la PrP.

1. utilisées car il est très difficile de cultiver des neurones humains normaux
2. des ARN qui bloquent spécifiquement la traduction d’un gène en protéine.