​Découvertes en 2009¹ par une équipe du CEA-IBITECS, les synthases de cyclodipeptides (CDPS) sont des enzymes présentes chez de nombreuses espèces, en général des microorganismes, et remarquables à plusieurs égards. D’une part par la variété de leurs produits et leurs activités pharmacologiques : il existe des cyclodipeptides antibactériens, antifongiques, antitumoraux, etc. D’autre part par leur mécanisme de réaction original, basé sur le "piratage"  de la machinerie cellulaire de synthèse des protéines. Ces enzymes "détournent" en effet à leur profit des ARN de transfert (ARNt) porteurs d’acides aminés²,  normalement destinés aux ribosomes³.

Après avoir fixé un acide aminé apporté par un premier ARNt, la CDPS réagit avec un deuxième, soit pour former un complexe dipeptide-enzyme, si le deuxième ARNt est détaché, soit un complexe dipeptide-ARNt, si c’est l’enzyme qui se détache. Aucun de ces intermédiaires de réaction n’ayant été détecté jusqu’à présent, les deux possibilités restaient ouvertes. L’équipe du CEA-IBITECS vient de trancher.

Etudiant AlbC, une CDPS de la bactérie Streptomyces noursei, les chercheurs ont déterminé sa structure par diffraction des rayons X et ont pu démontrer, grâce à la spectrométrie de masse, que l’intermédiaire de réaction est bien un complexe dipeptide-enzyme. Ils ont également identifié les sites moléculaires des interactions entre CDPS et dipeptide et précisé le rôle de certains acides aminés⁴ clés dans le déroulement de la réaction, jusqu’à la cyclisation finale de ce dipeptide. Ces résultats devraient faciliter l’ingénierie des CDPS afin de produire industriellement des cyclodipeptides, naturels ou non.

1. Cyclodipeptide synthases are a family of tRNA-dependent peptide bond–forming enzymes, Nature Chemical biology, 2009
2. les briques de base des protéines, et des peptides en général
3. les structures intracellulaires qui assemblent les protéines
4. il s’agit d’acides aminés constitutifs de l’enzyme, et non de ses substrats