La réplication des cellules et la réparation de leur ADN fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires, dont certains intéressent de près les chercheurs du CEA-IBITEC, à Saclay. Il s’agit des chaperons d’histones, nichés au cœur des chromosomes. Ces protéines interagissent avec les histones, autour desquelles l’ADN s’enroule pour composer une structure compacte. Lors de la réplication ou de la réparation de l’ADN, les histones sont accompagnées par leurs chaperons, qui veillent au bon déroulement des opérations. Si les chaperons cessent leur activité protectrice, la machinerie de la réplication ou de la réparation s’enraye et conduit à la mort de la cellule.
D’où l’idée d’empêcher les molécules chaperonnes d’interagir avec les histones dans les cellules cancéreuses. Une équipe du CEA-IBITEC-S a synthétisé une série de peptides[1] inhibant les échanges entre les histones H3-H4 et leurs chaperons Asf1. Ces derniers ont été choisis car ils sont surexprimés dans certains cancers, notamment les tumeurs mammaires. Il a été montré que leur délétion sensibilise les cellules aux agents génotoxiques utilisés en chimiothérapie.
Les peptides synthétisés par les chercheurs sont capables de pénétrer dans la cellule et sont très spécifiques de l’interaction H3-H4/Asf1. In vitro, ils sont à même de dissocier les histones de leurs chaperons. In vivo, dans des lignées cellulaires d’ostéosarcome[2], ils induisent une mortalité de 30 % des cellules cancéreuses après 48 h et ralentissent la progression du cycle cellulaire. Reste à prouver leur efficacité sur un organisme entier. En collaboration avec le CEA-iRTSV, l’Institut Curie et l’Université Paris-Sud, l’impact de ces peptides sera évalué sur un modèle de xénogreffe. Il s’agit d’un modèle rongeur sur lequel sont greffées des cellules cancéreuses humaines, de façon à s’approcher au plus près de la pathologie humaine.
[1] Fragments moléculaires de protéines
[2] L’ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs malignes prenant naissance dans l’os.