​La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative rare, héréditaire, dont les manifestations cliniques ont lieu à l'âge adulte. A ce jour, il n'existe aucun traitement permettant de ralentir son évolution ou de la guérir.

Le développement de la maladie est défini par une phase cliniquement silencieuse ou présymptomatique, suivie d'une phase symptomatique associée à des troubles moteurs, psychologiques et cognitifs pendant laquelle l'état du malade se dégrade progressivement.

La phase présymptomatique est relativement mal connue et l'identification de biomarqueurs précoces serait un atout majeur pour mieux comprendre la progression de la maladie ainsi que pour évaluer l'efficacité thérapeutique de futurs traitements.

L'imagerie propose de répondre à ce défi en apportant des informations plus pertinentes sur le plan fonctionnel de façon non invasive. Parmi les modalités d'imagerie, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est particulièrement pertinente pour la recherche de biomarqueurs, de par la résolution spatiale qu'elle permet d'obtenir, ainsi que la diversité de contrastes et de paramètres qu'elle permet de mesurer.

Une étude précédente, utilisant l'imagerie métabolique du glutamate (gluCEST) et qui a été réalisée sur des modèles souris âgées de la maladie de Huntington, a montré une vulnérabilité accrue du corps calleux, structure de la substance blanche connectant les deux hémisphères du cerveau.

Dans le but d'explorer d'avantage le rôle des connexions cérébrales et de l'implication de la substance blanche dans la MH, les chercheurs du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (MIRCen), en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Grenoble et de l'University College de Londres, ont étudié des souris modèles de la maladie de Huntington entre 2,5 et 18 mois, pour suivre le développement de cette pathologie sur une période qui correspond à la phase allant de jeune adulte à personne âgée chez l'homme.

Dans cette étude parue dans Human Molecular Genetics, ils ont développé un protocole d'imagerie IRM multimodal¹, afin d'identifier les modifications anatomiques du cerveau, mais aussi les modifications métaboliques et structurelles apparaissant tout au long du suivi des animaux.

Les résultats montrent que des défauts précoces apparaissent dès l'âge de cinq mois dans le corps calleux en l'absence de signe clinique. Ces défauts précèdent des modifications métaboliques observées par imagerie gluCEST, qui apparaissent à l'âge de huit mois dans cette même structure et se propagent dans les structures adjacentes à douze mois. De façon intéressante, a été observé une modification anatomique (de type atrophie) des structures corticales et striatales relativement tardivement, à l'âge de 18 mois. Or, l'atrophie de ces structures cérébrales est le biomarqueur principalement utilisé chez l'homme pour évaluer la progression de la maladie. La vulnérabilité du striatum et des cortex frontal et moteur, associée à des altérations du corps calleux, semble mettre en évidence le rôle potentiel de la substance blanche et de la voie de transmission du glutamate dans les dysfonctionnements cérébraux qui caractérisent la maladie de Huntington.

Adapter ce protocole d'imagerie multimodal en clinique chez l'homme permettrait de définir des biomarqueurs plus robustes de la phase présymptomatique de la maladie pour une meilleure évaluation de thérapeutiques ciblées.

1 : associant imagerie anatomique, imagerie métabolique au glutamate (gluCEST), imagerie de tenseur de diffusion et imagerie par transfert de magnétisation.