Les dépôts amyloïdes sont caractéristiques de nombreuses maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer ou encore la maladie de Parkinson. Ces dépôts toxiques sont composés d'agrégats de protéines ordonnés en fibrilles amyloides connues pour leurs structures oligomériques riches en feuillets β.
L'agrégation pathologique de la protéine Tau est impliquée dans plus d'une vingtaine de tauopathies, dont la maladie d'Alzheimer est la forme la plus connue des démences. Dans des cellule saines, l'homéostasie de Tau (et d'autres protéines) est régulée finement par un système de contrôle qualité médié entre autre par les protéines chaperons. Ce contrôle qualité protège le protéome en régulant aussi bien la synthèse, la conformation et le trafic cellulaire des protéines natives que la dégradation de protéines mal conformées.
De nombreuses études ont montré un lien, in vitro et in vivo, entre l'action moléculaire des protéines chaperons et l'agrégation de la protéine Tau. Certaines protéines chaperons appartenant à la famille Hsp70 ralentissent la formation des fibrilles. Mais peu d'éléments sont connus sur les conditions permettant aux protéines chaperons de désagréger les fibrilles amyloïdes de par leur grande stabilité thermodynamique.
Dans l'étude publiée dans la revue The Journal of Biological Chemistry, les chercheurs du Laboratoire de Maladies Neurodégénératives (MIRCen) en collaboration avec les universités de Heidelberg1,2, de Cambridge3,4, de Groningen et la société ABBVIE, ont démontré expérimentalement les capacités de désagrégation des fibrilles amyloïdes de Tau in vitro par une machinerie impliquant des protéines chaperons humaines appartenant à la famille Hsp70. Les fibrilles recombinantes des six isoformes connues de Tau, aussi bien que les agrégats obtenus d'un modèle cellulaire ou de cerveaux de patients atteints par la maladie d'Alzheimer ont pu être dissociés par cette machinerie pour donner des monomères et oligomères plus petits. De manière inattendue, ces éléments présentent un potentiel de propagation et d'infectiosité plus important in vitro que les fibrilles entières.
Ces résultats montrent que les protéines chaperons ont un rôle double dans leurs actions : elles jouent un rôle essentiel aux stades précoces de la maladie lors de l'apparition des premiers agrégats mais ont un rôle délétère à des stades plus avancés. En cherchant à défaire les agrégats à tout prix, elles en génèrent de plus petits et tout aussi toxiques, contribuant ainsi à la progression de la maladie au lieu de son arrêt.
Cette étude ouvre la voie à une meilleure compréhension de la régulation de la machinerie des protéines Hsp70 pour une utilisation ciblée pour le traitement des tauopathies dont la maladie d'Alzheimer.
1 : Center for Molecular Biology of Heidelberg University (ZMBH) and German Cancer Research Center (DKFZ), DKFZ-ZMBH Alliance, Heidelberg, Germany
2 : Schaller Research Group Proteostasis in Neurodegenerative Disease of Heidelberg University and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
3 : Department of Clinical Neurosciences, UK Dementia Research Institute at the University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
4 : Department of Neuropathology, Cambridge Universities Hospital Trust, Cambridge, United Kingdom