​La fonction de Reproduction est une des premières à se mettre en place, très tôt au cours de la vie fœtale, et une des dernières à devenir fonctionnelle, à partir de la puberté. La mise en place de la gamétogenèse fœtale permet l’établissement d’un stock de spermatogonies souches et d’ovocytes respectivement précurseurs des gamètes matures mâles et femelles. Toute altération qualitative ou quantitative du développement de la lignée germinale risque d’avoir des répercussions qui ne se révèleront que très tardivement sur la fertilité de l’individu adulte. Paradoxalement, bien que cette période présente une vulnérabilité accrue à de nombreux perturbateurs, les mécanismes fondamentaux contrôlant le développement des cellules germinales fœtales chez les mammifères ne sont que très partiellement élucidés et les mécanismes d’actions des perturbateurs chimiques ou physiques du développement gonadique sont encore très largement méconnus à ce stade.

L'étude porte sur la détermination sexuelle des cellules germinales fœtales (gonocytes) et sur la progression méiotique.

Au cours de la vie fœtale, les cellules germinales des mammifères sont considérées comme 'bipotentielles' pouvant embrayer sur la voie de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse indépendamment de leur constitution chromosomique. Dans l'ovaire, les cellule​s germinales entrent en méiose très tôt pendant la vie fœtale alors que dans le testicule, cette entrée en méiose est retardée et n'aura lieu que lors de la vie post-natale. En exploitant cette dichotomie développementale, notre équipe a d'ores et déjà identifié quelques acteurs majeurs impliqués dans le contrôle de l'entrée en méiose (acide rétinoïque, nodal, msx) chez la souris. Cependant la cascade génétique qui conduit une cellule à s'orienter vers la voie de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse est inconnue. L'identification de celle-ci est un des objectifs de l'équipe et devrait permettre de définir le(s) 'chef(s) d'orchestre' à l'origine du destin sexuel des cellules germinales.

​L'exploitation de la dichotomie 'méiose/non-méiose' dans les cellules germinales fœtales nous a également permis d'identifier de nouveaux gènes impliqués dans la prophase I de méiose. Cette étape est centrale dans le processus de reproduction sexuée et extrêmement conservée. C'est à ce moment que les génomes hérités paternellement et maternellement vont être mélangés et que les associations entre chromosomes homologues qui permettront la réduction de moitié du génome (gamètes haploïdes) vont s'établir. Le premier gène que nous avons identifié et baptisé est MEIOB, et code pour une protéine capable de lier l'ADN simple brin. Sa mutation chez la souris induit un défaut de réparation de l'ADN, un arrêt de la méiose et une stérilité totale mâle et femelle. La caractérisation des fonctions de ce gène se poursuit et l'étude de nouveaux gènes est en cours.

​ ​Etalement de chromosomes issus de spermatocytes murins (SYCP3/gH2AX)​​​​

​Un point majeur dans les projets du laboratoire est l'étude de la conservation des mécanismes décrits chez les rongeurs de la levure à l'homme. Pour cela l'analyse du développement des cellules germinales humaines et la recherche de pathologies cliniques associées est développée au travers une collaboration de longue date avec le proche service de gynécologie et d'obstétrique de l'hôpital A. Béclère. Par ailleurs, au-delà de l'étude la conservation des gènes, la levure offre un puissant modèle génétique pour approfondir les mécanismes méiotiques.​​​

Une diminution​ quantitative et qualitative de la production des spermatozoïdes a été observée au cours de ces dernières années chez l'homme et certains animaux sauvages. Cette dégradation est accompagnée par une augmentation de la fréquence des malformations de l'appareil génital masculin et une augmentation de l'incidence du cancer testiculaire. Des études épidémiologiques suggèrent que l'ensemble de ces altérations résulte de l'action délétère de perturbateurs endocriniens dont les concentrations ont augmentées au cours des dernières décennies dans l'environnement (pesticides, engrais, emballages alimentaires…). Des données cliniques et expérimentales laissent penser que ces molécules pourraient intervenir dès la vie fœtale et entraîner des conséquences sur la fertilité adulte de l'homme et également sur celle de la femme.

​ ME gonocytes

​Nous étudions donc l'effet de deux perturbateurs endocriniens majeurs : les phtalates et le Bisphénol A sur le développement des gonades fœtales humaines (testicule et ovaire). L'étude vise à identifier les voies de signalisation activées par ces composés et induisant des altérations du développement ou de la programmation de la lignée germinale. Ce travail est réalisé à la fois sur des modèles rongeurs (souris transgéniques) et sur des cellules humaines. La portée des données issues de ce travail est considérable car il vient combler l'espace entre les données humaines issues d'études épidémiologiques et les études de toxicologie sur des modèles rongeurs. Les cellules germinales sont également les cellules qui transmettent l'information génétique de générations en générations et la qualité de cette information est cruciale aussi bien pour la survie de l'individu à venir que pour celle de l'espèce.​

​Nous avons posé l'hypothèse qu'un mécanisme d'action commun à de nombreux perturbateurs endocriniens repose sur l'induction d'un stress oxydant et génotoxique. La comparaison des réponses des cellules germinales à  un stress génotoxique 'modèle' tels les rayonnements ionisants et au bisphenol A devra permettre de confirmer cette hypothèse. Ces travaux sont capitaux pour comprendre l'effet cumulé de l'exposition à une multitude de perturbateurs chimiques ou physiques à de faibles doses, situation de la vie réelle.

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testicule foetal murin avec cellules germinales exprimant la GFP​

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ovogonies et ovocytes foetaux humains​​​​