Évaluation de stratégies thérapeutiques précliniques innovantes
L’objectif de cette thématique de recherche est de proposer,
développer et évaluer des stratégies thérapeutiques précliniques innovantes pour des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson, de Huntington et d’Alzheimer. Plusieurs approches translationnelles dont le but est - de prévenir ou d’empêcher la progression de la maladie (neuroprotection) ou - de réparer/remplacer les neurones dégénérés (neurorestauration) sont évaluées. Ces différentes stratégies font appel à la mise œuvre de différentes approches complémentaires telles que la thérapie cellulaire, la thérapie génique ou des approches médicamenteuses in vivo.
La mise en œuvre de ces essais précliniques nécessitant l'utilisation de modèles animaux prédictifs (d'Orange et al., 2017), une grande partie de l'activité du groupe porte sur le développement et la caractérisation de modèles animaux rongeurs et primates non humains.
Un axe important de la thématique de recherche est également d'évaluer l'efficacité de ces approches thérapeutiques (Aron-Badin et al., 2016) en utilisant des techniques non-invasives comme des tests comportementaux, de l'imagerie TEP et de l'imagerie MRS/MRI, méthodologies translationnelles comparables et/ou directement applicables au développement clinique (Lavisse et al., 2015 ; Gaura et al 2017) .
Des collaborations permanentes avec les équipes cliniques du SHFJ (CEA), de l'hôpital Henri Mondor (départements de neurochirurgie et de neurologie) et de l'hôpital du Kremlin Bicêtre permettent de mettre en place un continuum de recherche du préclinique au clinique et inversement. En parallèle, nos équipes participent au développement des nouvelles techniques non-invasives de suivi par imagerie fonctionnelle (Galineau et al., 2017) et électroencéphalographie afin de les utiliser comme biomarqueurs de détection précoce de déficits dans des modèles animaux prodromaux de maladies neurodégénératives (Parkinson, Huntington, tauopathies).
Cette stratégie de recherche translationnelle a déjà été appliquée avec succès dans plusieurs essais cliniques de thérapies cellulaires pour la maladie de Parkinson (Gaura et al., 2004) ou de Huntington (Bachoud-Levi et al, 2006 ; Bachoud-Levi 2010) et également dans des essais de thérapies géniques ex vivo pour la maladie de Huntington (Bloch et al., 2004) et in vivo pour la maladie de Parkinson (Jarraya et al 2009, Palfi et al., 2014).
Axes de recherche
Des projets collaboratifs
récents et actuels permettent l’application de thérapies cellulaires, géniques
ou médicamenteuses pour les traitements de la maladie de Parkinson et
Huntington comme les traitements pharmacologiques.
1) L’approche pharmacologique
Ces traitements peuvent être utilisés pour diminuer la progression de la maladie ou soulager les symptômes dans le cas de troubles chroniques ou neurodégénératifs. Le développement de ces stratégies se base fortement sur la justesse des symptômes dans les modèles animaux étudiés et l’utilisation de techniques non-invasives permettant de détecter et quantifier l’évolution de ces symptômes au cours du temps.
Plusieurs de nos projets de recherche récents ont permis l’évaluation clinique de nouvelles thérapeutiques
- Efficacité antidyskinétique d’une nouvelle molécule dans un modèle de la maladie de Parkinson avec des complications motrices (IPSEN-Beaufour)
- Effet neuroprotecteur du granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) dans un modèle de la maladie de Parkinson (financement par la Michael J Fox fondation)
- Evaluation de l’efficacité d’un traitement neuroprotecteur par imagerie longitudinale in vivo et analyse comportementale dans un modèle animal de la maladie de Huntington (Servier)
2) L’approche cellulaire
Cette approche a pour objectif de réparer et reconstituer un réseau neuronal déficient, responsable des symptômes, par greffes de
cellules embryonnaires ou cellules souches. Notre recherche est alors centrée sur l’étude de l’efficacité de ces différents types cellulaires (embryonnaires, souches, IPS), de leur innocuité, de leur immunogénicité et du suivi in vivo nécessaire à l’évaluation de la fonctionnalité de la greffe.
Exemples de projets en cours
- Imagerie TEP des greffes dopaminergiques et sérotoninergiques dans des modèles animaux de Parkinson (NeuronE FP7, NeX, in collaboration with D Kirik, Lund University)
- Imagerie TEP et IRM de la signature du devenir des cellules souches après transplantation dans des modèles animaux de PD et HD (Neurostemcell, FP7, NeX, in collaboration with A Perrier, I-Stem; Malin Palmar, Lund University)
- Caractérisation en TEP, comportement et analyse histopathologique de xenogreffes dopaminergiques embryonnaires en intrastriatal dans un modèle porcin de la maladie de Parkinson (Xenome, FP7, NeX, in collaboration with E Cozzi, University of Padova; B Vanhove, ITERT Nantes).
- Evaluation en IRM et en histopathologie du ‘safety switch’ afin de contrôler la surcroissance après transplantation cellulaire utilisant la stratégie du gène suicide TK, dans un modèle animal de la maladie de Huntington (ANR TKSafe, LTK Pharma; A Perrier, I-Stem; J Cohen, R Lemoine, Pitié Salpétrière)
- Evaluation préclinique d’une thérapie cellulaire (cellules souches pluripotentes) dans la maladie de Huntington (ANR HD-SCT, A Perrier, I-Stem; D Sourdive, Cellectis)
- Evaluation d’une allo et xéno-thérapie de cellules souches par imagerie TEP, IRM et suivi longitudinal en comportement dans la maladie de Huntington (Repair-HD, FP7, NeX, S Dunnett, University of Cardiff; Roslin Institute Edinburgh; A Perrier, I-Stem; AC Bachoud-Lévi, Henri Mondor Hospital).
3) L’approche de thérapie génique
Ceci consiste à utiliser des vecteurs viraux modifiés pour surexprimer des gènes thérapeutiques dans des neurones adultes. L’efficacité et l’intérêt de cette méthode a été démontré dans un modèle animal de la maladie de
Parkinson où la synthèse de la dopamine a été restaurée dans le cerveau après l’injection du vecteur ProSavin® (Oxford Biomedica). Sur la base de ces résultats précliniques, une étude clinique est en cours actuellement à l’hôpital Henri Mondor et présente des résultats encourageants chez les patients Parkinsoniens (PI : Stéphane Palfi).
Exemples de projets en cours
- Evaluation de l’efficacité d’une thérapie génique par comportement in vivo et imagerie TEP dans la maladie de Parkinson à l’aide du vecteur lentiviral ProSavin® (Oxford BioMedica, UK et S. Palfi, Hôpital Henri Mondor ).
- Effet neuroprotecteur du CNTF sur les neurones adultes dans un modèle de maladie de Huntington et chez les patients atteints de cette maladie (AFM, Généthon, AC Bachoud-Levi, Hôpital Henri Mondor).
- Etude d’imagerie TEP longitudinale de la production dopaminergique après transfère d’un gène lentiviral dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson (D Kirik, Lund University).
Imagerie TEP du traceur 18F-FluoroMethylTyrosine dans un PNH (primate non humain) normal,
porteur de la maladie de Parkinson et traité
Membres du laboratoire associés aux projets
Collaborations
- Oxford BioMedica, UK,
- Hôpital Henri Mondor (Stéphane Palfi, Philippe Remy, Anne-Catherine Bachoud-Levy)
- Lund University (D Kirik et Malin Palmar)
- University of Padova (E Cozzi)
- ITERT Nantes (B Vanhove)
- I-Stem (A Perrier)
- Hôpital de la Pitié Salpétrière (J Cohen, R Lemoine)
- Cellectis (D Sourdive)
- University of Cardiff (S Dunnett)
- Institute of Edimburgh (Roslin)
Publications récentes
Cell therapy for Parkinson's disease: A translational approach to assess the role of local and systemic immunosuppression
Aron Badin R, Vadori M, Vanhove B, Nerriere-Daguin V, Naveilhan P, Neveu I, Jan C, Lévèque X, Venturi E, Mermillod P, Van Camp N, Dollé F, Guillermier M, Denaro L, Manara R, Citton V, Simioni P, Zampieri P, D'avella D, Rubello D, Fante F, Boldrin M, De Benedictis GM, Cavicchioli L, Sgarabotto D, Plebani M, Stefani AL, Brachet P, Blancho G, Soulillou JP, Hantraye P, Cozzi E.
Am J Transplant. 2016, Jan 8.
IRC-082451, a novel multitargeting molecule, reduces L-DOPA-induced dyskinesias in MPTP Parkinsonian primates
Aron Badin R, Spinnewyn B, Gaillard MC, Jan C, Malgorn C, Van Camp N, Dolle F, Guillermier M, Boulet S, Bertrand A, Savasta M, Auguet M, Brouillet E, Chabrier PE, Hantraye P (2012)
PLoS One 8:e52680.
Delivery of the Human Wild-type Tau Protein Mediates a Slow and Progressive Neurodegenerative Tau Pathology in the Rat Brain
Caillierez R, Begard S, Lecolle K, Deramecourt V, Zommer N, Dujardin S, Loyens A, Dufour N, Auregan G, Winderickx J, Hantraye P, Deglon N, Buee L, Colin M Lentiviral
Mol Ther 21:1358-1368.
Restricted transgene expression in the brain with cell-type specific neuronal promoters
Delzor A, Dufour N, Petit F, Guillermier M, Houitte D, Auregan G, Brouillet E, Hantraye P, Deglon N (2013)
Hum Gene Ther Methods 23:242-254.
Dopamine gene therapy for Parkinson's disease in a nonhuman primate without associated dyskinesia
Jarraya B, Boulet S, Ralph GS, Jan C, Bonvento G, Azzouz M, Miskin JE, Shin M, Delzescaux T, Drouot X, Herard AS, Day DM, Brouillet E, Kingsman SM, Hantraye P, Mitrophanous KA, Mazarakis ND, Palfi S (2009)
Sci Transl Med 1:2ra4.
Reactive astrocytes overexpress TSPO and are detected by TSPO positron emission tomography imaging
Lavisse S, Guillermier M, Herard AS, Petit F, Delahaye M, Van Camp N, Ben Haim L, Lebon V, Remy P, Dolle F, Delzescaux T, Bonvento G, Hantraye P, Escartin C (2012)
J Neurosci 32:10809-10818.