​Doctorante : Maud Landureau

RÉSUMÉ

L’agrégation d’alpha-synucléine et la propagation de ces agrégats de neurone à neurone ont, de manière récurrente, été montrées comme étant au cœur du processus physiopathologique de différentes maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, les démences à corps de Lewy ou les atrophies multisystématisées. Bien que ces synucléinopathies aient en commun la présence de dépôts fibrillaires riches en alpha-synucléine, les phénotypes pathologiques sont différents. Notre hypothèse est que la présence de différentes « souches » d’alpha-synucléines fibrillaires présentant différentes affinités, tropismes, propriétés d’internalisation et de propagation pourrait expliquer l’hétérogénéité physiopathologique et clinique retrouvée dans la maladie de Parkinson et les autres synucléinopathies. Le but de ce projet était de déterminer comment interférer avec la liaison et la propagation « prion-like » de ces assemblages d’alpha-synucléines dans les neurones. Dans cet objectif, nous avons caractérisé les surfaces de trois souches d’alpha-synucléine. Dans un premier temps, nous avons mis en place des approches in vitro de protéolyses ménagées et de marquages hydrogène-deutérium combinées à la spectrométrie de masse qui nous ont permis de cartographier la surface d’agrégats fibrillaires d’alpha-synucléines générés in vitro. Dans un second temps, nous avons étudié la prise charge de différentes souches d’alpha-synucléine par des cultures primaires de neurones ou d’astrocytes afin d’analyser les caractéristiques de dégradation des souches in cellulo, liées à leurs spécificités de surface déterminées préalablement. La cartographie réalisée ouvre la voie, à long terme, au développement d’outils diagnostics ou thérapeutiques hautement spécifiques capables de reconnaitre spécifiquement différentes souches d’alpha-synucléine ou d’inhiber la propagation de cellule à cellule de ces agrégats afin de ralentir ou d’arrêter la progression de la maladie.

Dir. Ronald Melki