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GRAND ANGLE
L’un d’eux devrait faire l’objet d’essais précli-
niques au centre CEA de Fontenay-aux-Roses,
d’ici deux ans. «
Nous visons essentiellement
la prévention contre le VIH, mais les connais-
sances acquises seront adaptables aux autres
pathogènes utilisant cette même voie d’entrée
»
précise Franck Fieschi.
Lectines :
une faille à combler
MÉCANISMES INFECTIEUX
Installation d’un cristal protéique sur une
ligne de lumière synchrotron de l’ESRF.
© CEA /
Inhibiteur (jaune) bloquant le
site actif de la lectine DC-SIGN
(vert) à la surface d’une cellule
dendritique. Les pointillés
correspondent aux liaisons
chimiques qui s’établissent entre
les deux structures.
© Franck Fieschi/IBS
Structure 3D de l’enveloppe protéique
du virus de la rougeole obtenue par
combinaison de données de RMN (en haut
à gauche), de microscopie électronique
(cliché en noir et blanc) et de diffusion aux
petits angles (en bas à gauche) : parties
désordonnées du virus (rouge), ses parties
ordonnées (vert et jaune), son ARN (bleu).
© M. Blackledge/IBS
Près de la moitié des protéines sont
partiellement ou entièrement “désor-
données”, et présentent une structure
tridimensionnelle très flexible
» affirme Martin
Blackledge, responsable du groupe Flexibi-
lité et dynamique des protéines par RMN.
Non seulement cela met à mal le « dogme »
liant l’organisation spatiale d’une protéine à
sa fonction, mais cela exige de nouvelles mé-
thodes d’étude. Impossible, en effet, de faire
de la cristallographie. La meilleure technique
permettant de les observer reste la spectros-
copie RMN. Martin Blackledge et son équipe
étudient en particulier les protéines virales
particulièrement désordonnées, comme celle
de la rougeole.
«
L’ubiquité des protéines sans structure fixe
remet en cause le
Rational Drug Design
*
de l’industrie pharmaceutique
» souligne-t-il.
Il estime que les industriels s’y intéresseront
lorsqu’ils auront constaté qu’une bonne part
de leurs cibles, ou de leurs candidats, n’a pas
de structure totalement déterminée. C’est par
exemple le cas des protéines impliquées dans
les maladies neuro-dégénératives comme Par-
kinson ou Alzheimer.
‘‘
‘‘
Protéines :
le désordre créateur
VIROLOGIE
Cellules dendritiques
Cellules sentinelles du système immunitaire,
intervenant dans le déclenchement de
la réponse immunitaire.
Rational Drug Design
Démarche consistant à synthétiser
(ou sélectionner) des candidats médicaments
adaptés à la structure moléculaire de leur cible.
Les
cellules dendritiques
*
com-
portent une faille qu’exploitent de
nombreux pathogènes dont le VIH
»
explique Franck Fieschi, du groupe Membrane
et Pathogènes. La surface de ces cellules porte
des lectines, protéines qui fixent les patho-
gènes pour les montrer au système immu-
nitaire. Or le VIH (entre autres) utilise l’une
d’elles, DC-SIGN, comme porte d’entrée dans
l’organisme.
Le groupe étudie ce mécanisme afin de
développer des inhibiteurs qui « occuperont »
DC-SIGN, l’empêchant de fixer le VIH (sans
bloquer d’autres lectines bénéfiques...). Il uti-
lise toute la palette des techniques disponibles
à l’IBS. À partir des données structurales et
fonctionnelles qu’il obtient, deux laboratoires
de chimie, à Milan et Séville, optimisent des
inhibiteurs candidats de DC-SIGN. Évalués
in vitro
à l’IBS, ces derniers ont donné des ré-
sultats encourageants pour inhiber l’infection.
