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ZOOM
CEAbio
- n° 01 - mars 2014
La thérapie génique
étape par étape
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Les gènes
correcteurs
Chez les patients atteints de la maladie
de Parkinson, les neurones produisant
la dopamine disparaissent. Pour pallier
le manque de ce neurotransmetteur,
il faut le faire produire par d’autres
cellules du cerveau. Comment ? En
leur injectant trois gènes codants
pour des enzymes indispensables à la
biosynthèse de la dopamine.
Le vecteur
Au départ, il s’agit d’un virus, précisément
le lentivirus du cheval. Celui-ci est
modifié afin de perdre son caractère
pathogène et de ne plus pouvoir se
multiplier. Seule subsiste sa capacité à
pénétrer dans une cellule, en l’occurrence
un neurone, et à lui transférer ses gènes.
En intégrant les trois gènes correcteurs au
génome du virus, il devient le vecteur de
la thérapie génique.
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La cible
Dans la maladie de Parkinson,
les neurones producteurs de dopamine
d’une région appelée substance
noire meurent. Ces neurones sont
normalement connectés à ceux d’une
autre région, le striatum, impliquée dans
les mouvements du corps. En manque de
dopamine, cette dernière ne fait plus son
travail et les symptômes de la maladie
apparaissent. C’est cette région que
les chercheurs ont ciblée. Objectif : faire
produire la dopamine directement par les
neurones du striatum alors qu’ils n’en sont
normalement pas capables.
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L’opération
L’injection du vecteur se fait directement dans le cerveau. L’imagerie
médicale permet de repérer précisément le striatum du patient
et de calculer la meilleure trajectoire. Un petit orifice est ensuite
percé dans le crâne afin de laisser passer une fine et longue aiguille
jusqu’à la région ciblée. Seuls quelques dizaines de microlitres du
vecteur en solution sont injectées. Pour cet essai, plusieurs doses ont
été administrées (simple, double, quintuple) chez quinze patients
souffrant d’une forme évoluée de la maladie.
Système d’injection intracérébrale du vecteur (1),
sa mise en place (2) et un cliché en vue de profil
du patient en cours d’opération (3).
© AP-HP
Les résultats
Dès la neuvième semaine après l’injection, l’état des patients s’est
amélioré, avec un bénéfice net chez ceux qui ont reçu la plus forte dose.
Des examens de tomographie par émission de positons (TEP) réalisés par
une équipe du CEA-I2BM, au service hospitalier Frédéric Joliot à Orsay,
ont confirmé la production de dopamine dans le striatum des patients.
Le traitement a également montré une totale innocuité sur 4 ans (temps
maximal écoulé depuis l’opération).
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À gauche, le cerveau du patient avant la thérapie génique, à droite, 6 mois
après. Le marqueur TEP utilisé entre en compétition avec la dopamine
pour se fixer sur les récepteurs dopaminergiques. Sa moindre visibilité
indique une reprise de la production de la dopamine. Les images de TEP
(couleurs) ont été superposées à des images IRM (en noir et blanc) pour
une localisation fine de cette activité.
© SHFJ/CEA-I2BM
