​Brca2 (breast cancer 2) est un gène de prédisposition aux cancers du sein, de l'ovaire et de la prostate. Il code pour la protéine BRCA2 essentielle à la réparation des dommages de l'ADN par recombinaison homologue. BRCA2 facilite notamment l'accès des protéines réparatrices (recombinases) aux sites des cassures double-brin de l'ADN. Ces dommages peuvent se produire à la suite d'une exposition à des rayonnements ou des espèces toxiques, ou encore, lorsque les chromosomes échangent du matériel génétique au cours de la division cellulaire créant les spermatozoïdes ou les ovocytes (méiose).

Pour mieux comprendre les régulations de la recombinaison homologue dont les dysfonctionnements peuvent conduire au développement d'un cancer ou à une infertilité, les scientifiques s'intéressent à une protéine capable de modifier l'activité des recombinases, en interaction avec BRCA2 : HSF2BP (heat shock transcription factor 2 binding protein).

• Lors de la méiose, le complexe formé par les protéines HSF2BP et BRME1 (break repair meiotic recombinase recruitment factor 1) interagit avec BRCA2 et participe à la régulation de l'activité des recombinases. La perte de HSF2BP ou BRME1 met en échec la recombinaison homologue, faute d'une activité suffisante des recombinases au niveau des cassures double brin de l'ADN méiotique.
• Par ailleurs, une équipe de Eramus Medical Center (Pays-Bas) a montré que, dans des cellules cancéreuses somatiques surproduisant la protéine HSF2BP (heat shock transcription factor 2 binding protein), certains dommages de l'ADN peuvent déclencher une dégradation de BRCA2 liée à HSF2BP, empêchant la recombinaison homologue.

Un gigantesque donut​

​Pour en savoir plus, les biologistes de Joliot (I2BC) et leurs partenaires ont étudié le complexe formé par HSF2BP et une région désordonnée de BRCA2, identifiée comme pouvant se lier à HSF2BP par l'équipe néerlandaise. Ils ont pour cela utilisé les plateformes de biologie structurale de l'I2BC, de l'Institut Pasteur (Paris) et du Synchrotron Soleil (Gif-sur-Yvette). Ils ont en particulier eu recours à la cryo-microscopie électronique pour élucider la structure tridimensionnelle du complexe HSF2BP-BRCA2.

Ils ont été surpris à la fois par la taille et la forme de ce complexe : un gigantesque donut ! L'interaction entre le peptide de BRCA2 et un tétramère d'HSF2BP provoque l'assemblage d'un anneau octamérique et trois de ces anneaux s'imbriquent pour former une structure annulaire encore plus grande (~ 200 Å), composée de 12 fragments de BRCA2 et 24 HSF2BP.

Les chercheurs ont pu ensuite combiner ces données structurales à des expériences in vitro et in vivo respectivement.

• Un peptide de 40 acides aminés de la protéine BRME1 est capable de dissocier cette superstructure annulaire et d'annuler l'effet de HSF2BP diminuant la résistance des cellules cancéreuses aux dommages de l'ADN.
• BRME1 empêche également la dégradation de BRCA2 pendant la réparation des liaisons covalentes inter-brins de l'ADN dans des extraits d'œufs de xénope (amphibien de laboratoire).

En conclusion, au cours de la méïose, HSF2BP et BRME1 régulent la concentration de BRCA2 et sa dégradation, afin de faciliter la réparation des cassures double-brin médiée par BRCA2.