Les hélicases sont des protéines capables de se déplacer le long de l'ADN et de séparer ses deux brins. Elles participent ainsi à des processus cellulaires cruciaux tels que la réplication, la transcription, la recombinaison, la traduction ou la réparation de l'ADN. L'Homme en compte une vingtaine.
Les hélicases humaines, MCM8 et MCM9, sont impliquées conjointement dans de multiples processus normaux et pathologiques, liés à la réplication de l'ADN (méiose, recombinaison homologue, réparation des mésappariements). Récemment, des chercheurs ont découvert que des variants de MCM8 et MCM9 peuvent prédisposer les porteurs à des troubles tels que l'infertilité ou le cancer.
En 2019, une protéine associée à ces deux hélicases (HROB) a été identifiée mais ses mécanismes d'action restaient incompris jusqu'à présent. HROB étant capable d'interagir avec l'ADN, trois hypothèses pouvaient être envisagées.
- HROB participe au recrutement des hélicases sur l'ADN.
- HROB stabilise l'assemblage de MCM8 et MCM9 sur l'ADN.
- HROB promeut l'activité catalytique des hélicases préassemblées.
Pour déterminer la fonction de HROB, les chercheurs de Joliot et leurs partenaires ont déterminé grâce à la simulation (AlphaFold) différents modèles structuraux du complexe formé par MCM8, MCM9 et HROB. Guidés par ces modèles, ils ont testé in vitro des mutations simples de gènes codant pour chacune de ces protéines, ainsi que des doubles mutations compensatrices (sans effet) afin d'observer le rôle d'HROB.
Ils montrent ainsi que seule la troisième hypothèse est correcte. HROB joue un rôle essentiel dans l'activation de l'ensemble MCM8-MCM9 mais n'intervient ni dans son recrutement, ni dans sa stabilité. Le modèle structural suggère qu'en altérant transitoirement la conformation d'une sous-unité MCM9, HROB stimule le déplacement de l'hélicase le long de l'ADN (translocation).