Tout au long de la vie, des complexes protéiques régulent l'expression des gènes pour définir l'identité des 400 types cellulaires qui composent le corps humain. Parmi eux, le complexe BAF dont les mutations sont présentes dans 20 % des cas de cancers humains. Jouant un rôle clé dans la régulation de l'accès à notre génome, les mécanismes moléculaires de sa régulation sont pourtant mal connus. Ils viennent d'être en partie élucidés par des biologistes du CEA-Joliot, avec leurs collègues du CEA-Jacob et de l'Université d'Edimbourg.
Dans les cellules, le génome existe sous la forme d'un assemblage d'ADN et de protéines histones. Appelé « chromatine », cet assemblage est organisé sous la forme d'un chapelet de nucléosomes. Ces derniers permettent de compacter l'ADN dans le noyau des cellules et jouent aussi le rôle de barrière pour les machineries moléculaires régulant l'expression des gènes. C'est précisément le complexe BAF qui contrôle l'ouverture de la chromatine en désassemblant les nucléosomes au niveau des gènes pour que les machineries moléculaires puissent accéder à l'ADN. Cette activité de BAF est essentielle pour maintenir l'identité de chaque type cellulaire, tout comme elle prévient l'apparition de cancers.
Désassembler les nucléosomes pour rendre accessibles certaines parties de l'ADN
Jusqu'à présent, la communauté pensait que le complexe BAF assurait la conversion entre deux états de l'ADN : l'ADN associé aux histones au sein du nucléosome ; ou l'ADN nu car dépourvu d'histones. « Dans notre étude, nous avons découvert un mécanisme selon lequel le complexe BAF convertit les nucléosomes en particules plus petites, appelées subnucléosomes, qui confèrent un nouveau statut à l'ADN contenu dans cette particule », détaille Matthieu Gérard du CEA-Joliot.
Par ailleurs, cette étude révèle de manière inattendue que les subnucléosomes jouent un rôle dans le recrutement des facteurs de transcription. Il s'agit de protéines qui se lient à des séquences d'ADN spécifiques afin de réguler l'expression des gènes. Or, ces facteurs doivent « reconnaitre » les séquences sur l'ADN pour pouvoir s'y fixer. Pour le facteur de transcription OCT4, requis pour maintenir l'identité des cellules souches embryonnaires, il apparaît qu'il peut exercer certaines de ses fonctions en dehors de ses sites de liaison à l'ADN, par l'intermédiaire des subnucléosomes. En générant les subnucléosomes, le complexe BAF permet donc à certains facteurs de transcription d'étendre leur domaine d'action sur l'ADN, au-delà de leurs séquences de liaison.