​Le cholestérol cérébral en excès ne peut franchir librement la barrière hématocérébrale; pour être éliminé, il doit être transformé par l'enzyme CYP46A1 (cholestérol-24 hydroxylase) en 24-hydroxy-cholestérol (24-OHC). Au sein de l'unité INSERM 1169, Nathalie Cartier, coordinatrice de ces travaux, et Patrick Aubourg, directeur de l'unité, ont émis l’hypothèse qu’augmenter l’efflux du cholestérol hors du cerveau en surexprimant l’enzyme CYP46A1 pourrait avoir un effet bénéfique sur les éléments de la pathologie Alzheimer.
 
La première étape de ce travail a permis de montrer que l’injection d’un vecteur viral AAV-CYP46A1 corrige effectivement un modèle murin de pathologie amyloïde de la maladie, la souris APP23. L’enzyme CYP46A1 apparaissait ainsi comme une cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer.
 
A contrario, l’inhibition in vivo de cette enzyme en utilisant des molécules ARN anti-sens apportées par un vecteur AAV administré dans l’hippocampe induit chez les souris une augmentation de la production des peptides Aß, de Tau anormale, la mort des neurones et une atrophie de l’hippocampe à l’origine de troubles de la mémoire. L’ensemble reproduit un phénotype mimant la pathologie Alzheimer.
 
Ces résultats démontrent le rôle clé du cholestérol dans la pathologie et confirment la pertinence de l’enzyme CYP46A1 comme cible thérapeutique potentielle (travaux publiés le 3 juillet 2015 dans Brain).
 
L’ensemble de ces travaux permet aujourd’hui à l’équipe de recherche coordonnée par Nathalie Cartier, directrice de recherche à l’Inserm, de proposer une approche de thérapie génique de la maladie d’Alzheimer : l’administration intracérébrale d’un vecteur AAV-CYP46A1 chez des patients atteints de formes précoces et sévères (1 % des patients, formes familiales) pour lesquels aucun traitement n’est disponible.