L'ADN génomique est exposé à la fois à des substances mutagènes et des rayonnements UV externes et à des stress oxydatifs ou réplicatifs, opérant à l'intérieur de l'organisme. Pour garantir l'intégrité du génome, des systèmes de réparation scrutent continuellement les molécules d'ADN pour repérer les lésions et tenter d'éviter les mutations.
Parmi les lésions les plus dangereuses, les cassures double brin affectent simultanément les deux brins de la double hélice d'ADN et entraînent une perte d'information sur un court fragment d'ADN. La réparation par « jonction d'extrémités non homologues » NHEJ (Non-Homologous End Joining) est l'un des mécanismes majeurs de réparation de ces cassures double brin. Alors même qu'elle ne permet pas la restitution de la séquence parentale et peut être mutagène, elle reste assez fréquente chez les eucaryotes supérieurs pour lesquels les séquences non codantes sont très majoritaires et le risque de modification du phénotype est finalement minime.
Or chez l'homme, de nombreux syndromes neurologiques résultent d'un défaut de réparation des dommages de l'ADN et d'une atteinte à l'intégrité du génome dans le cerveau en développement. En particulier, les patients déficients en NHEJ présentent une microcéphalie, associée à des troubles du développement neurologique, et des difficultés d'apprentissage plus ou moins importantes.
Réparation d'ADN et développement du cerveau
Des chercheurs du CEA-Jacob se sont intéressés au rôle d'une composante du complexe de ligation impliqué dans le NHEJ (XLF/Cernunnos) au cours du développement du cerveau.
Ils ont observé, dans un modèle murin déficient en XLF/Cernunnos, des retards de développement neurologiques et des altérations comportementales associés à une microcéphalie, qui rappellent les caractéristiques cliniques des patients déficients en NHEJ.
En comparaison avec les souris sauvages, le modèle déficient en XLF/Cernunnos présente une faible augmentation de la mort cellulaire par apoptose des cellules neurales et une « neurogenèse prématurée » dans le cerveau, au cours de l'embryogenèse. Cette neurogenèse anormale se traduit chez les progéniteurs neuronaux par un passage précoce de la division proliférative à la transformation en neurones. Elle limite de fait le nombre de neurones formés et entrave donc le développement du cerveau.