Les agrégats d'alpha-synucléine forment des fibrilles insolubles que l'on retrouve dans les corps de Lewy caractéristiques de certaines pathologies telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces pathologies sont connues sous le nom de synucléinopathies.
L'élucidation de la structure, à l'échelle atomique, de l'empilement des molécules d'alpha-synucléine qui composent ces agrégats, est une étape clé pour concevoir de nouvelles molécules (ligands) ciblant ces agrégats. La fixation de ces ligands le long ou aux extrémités de ces empilements permettrait alors de modifier leurs propriétés de surface ou leurs capacités d'élongations et ainsi interférer avec les processus pathologiques impliqués dans les synucléinopathies.
Dans le cadre d'une collaboration internationale, des chercheurs du CEA-Jacob viennent de déterminer la structure à l'échelle atomique de l'un des assemblages fibrillaires d'alpha-synucléine. Ces fibrilles, lors de leur injection à des rongeurs, entrainent l'apparition des caractéristiques de la maladie de Parkinson.
Ce résultat a été obtenu en combinant des techniques de biochimie à des techniques de biologie structurale, i.e la résonance magnétique nucléaire du solide et la cryo-microscopie électronique appliquées aux protéines.
Ce travail apportera une meilleure compréhension des mécanismes et facteurs impliqués dans la formation des agrégats in vitro et permettra le développement de ligands ciblant les fibrilles d'alpha-synucléine. Ces ligands auront pour but de discriminer les agrégats pathogènes de la forme normale de la protéine, ou d'empêcher la croissance des agrégats en se fixant à leurs extrémités.
Cette étude collaborative pluridisciplinaire ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de molécules à visées diagnostique et thérapeutique dans le domaine de la maladie de Parkinson.