La thérapie cellulaire est l’une des pistes thérapeutiques développées pour traiter les maladies neurodégénératives, dont celle de Huntington. Pour ce type de pathologie, elle consiste à transplanter dans le cerveau des patients des greffons neuronaux. Les cellules souches pluripotentes humaines constituent une source de cellules renouvelables et spécifiquement différenciables en neurones pour le traitement de patients atteints de troubles neurodégénératifs.
La maladie de Huntington est une pathologie génétique rare et héréditaire, provoquée par une mutation du gène codant pour une protéine appelée huntingtine. Cette mutation donne lieu à une forme altérée et toxique de cette protéine, qui entraîne la mort des neurones dans certaines zones du cerveau. La maladie se traduit par des symptômes moteurs, des troubles psychiatriques et du comportement, et de symptômes cognitifs. On ne dispose d’aucun traitement curatif.
L’objectif de la thérapie cellulaire dans le cadre de cette maladie est de remplacer les neurones détériorés ou perdus par des greffons neuronaux. Cependant, l’immunogénicité du greffon, c’est-à-dire sa capacité à provoquer une réponse immunitaire et son rejet par le patient, demeure un enjeu majeur pour le succès à long terme de cette approche thérapeutique.
Comme pour les greffes d’organes, il est envisagé d’utiliser des greffons neuronaux histocompatibles, c’est-à-dire issus de cellules souches spécifiquement sélectionnées pour leur compatibilité immunologique avec le receveur et ainsi réduire les risques de rejet et donc le besoin d’immunosuppression. Les traitements immunosuppresseurs ont en effet de lourds effets secondaires, tels que infections et cancers.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs du CEA-Jacob et leurs partenaires ont transplanté des greffons neuronaux possédant différents degrés d’histocompatibilité dans un modèle animal primate de la maladie de Huntington, ce modèle ayant été choisi pour sa proximité immunologique et physiologique avec l’Homme. En l'absence d'immunosuppression, l’histocompatibilité du greffon à elle seule n’a pas pu assurer la survie à long terme des greffons neuronaux dans le cerveau. En effet, sans traitement immunosuppresseur, seules les autogreffes sont tolérées par l’hôte alors que les greffons histocompatibles sont rejetés au bout de six mois.
Malgré ses effets secondaires, l'immunosuppression à long terme semble actuellement indispensable pour atténuer la neuroinflammation et prévenir le rejet de greffons dit « allogéniques », c’est-à-dire issue des cellules souches d’un donneur sain à destination d’un receveur de la même espèce.
En conclusion, des stratégies alternatives ou complémentaires d’immunomodulation devront être mises en place afin d’assurer la survie et donc l’efficacité de traitements de maladies neurodégénératives à base de greffons issus de cellules souches humaines.
MIRCen (Molecular Imaging Research Center, Institute of Biology François Jacob, CEA (Fontenay-aux-Roses)
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Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques, Inserm/UEVE UMR861, I-STEM, AFM
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Laboratoire des maladies neurodégénératives UMR9199, CNRS/CEA/Université Paris-Sud/ Université Paris-Saclay (Fontenay-aux-Roses)
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Le centre d’études des cellules souches, I-STEM, AFM (Corbeil-Essonnes)
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CORIT, Padua University Hospital (Padoue, Italie)
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Transplantation Immunology Unit, Padua University Hospital (Padoue, Italie)
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Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan, Université de Toulouse/CNRS/Inserm/Université Paul Sabatier (Toulouse)
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