L’élaboration d’un vaccin préventif anti-VIH représente la meilleure solution pour contrôler et éradiquer l’épidémie d’infections par le VIH. La clef du développement d'un vaccin contre le VIH est l'induction d'anticorps neutralisants à large spectre (bnAb). Les classes de bnAb actuellement connues sont dirigées contre
six régions fonctionnelles de la protéine d'enveloppe (gp120 + gp41) du VIH. Plusieurs bnAb puissants qui ciblent un épitope dont la séquence en acides aminés est très conservée, située sur gp41 ont été identifiés. Des candidats pour le développement d'un vaccin basé sur des peptides mimant cet épitope ont été testés sans succès. Quelle est la raison de ces échecs ?
Dans cette étude, les chercheurs de l’Irig et leurs collaborateurs ont caractérisé un nouveau bnAb humain très puissant (LN01) dirigé contre l'épitope appelé « MPER gp41 » du VIH. Cet épitope neutralise 92% d'un panel de 118 souches virales. En examinant les détails structuraux et moléculaires de la neutralisation du virus par l’anticorps LN01, les chercheurs ont montré que, en plus de l'épitope MPER, l’interaction de LN01 avec gp41 nécessite une partie de la région transmembranaire (TM) de gp41. En révélant que l'épitope MPER et la région transmembranaire TM forment ensemble une hélice continue en complexe avec LN01, les études structurales menées ont permis d'élucider le rôle de cette région transmembranaire TM et l'importance de l'interaction de LN01 avec les lipides pour la neutralisation du virus. (Figure). En s'appuyant également sur des études utilisant la simulation dynamique moléculaire, les chercheurs proposent un modèle d'interaction de LN01 avec son épitope inséré dans la membrane virale. Ainsi, leurs résultats indiquent que la stabilisation de l'hélice formée par MPER-TM, par exemple par des moyens chimiques, pourrait favoriser l'immunogénicité et donc la stimulation des lymphocytes B qui participent aux défenses naturelles de l'organisme contre le VIH.
Toutes ces données démontrent qu'un candidat pour le développement de vaccins doit comprendre les domaines MPER et transmembranaire de gp41 correctement insérés dans une bicouche lipidique pour induire des anticorps neutralisants à large spectre puissants.
La région de la protéine gp41 qui traverse la membrane (MPER en violet et TM en beige) adopte une conformation en hélice alpha dont l'orientation dans la membrane dépend des résidus lysine et arginine. L'anticorps LN01 (chaîne légère en jaune et chaine lourde en orange) interagit avec le domaine MPER de gp41 et avec la surface de la bicouche lipidique. La boucle CDR3 de la chaine lourde s'insère dans la bicouche pour interagir avec le TM.
Les
six régions fonctionnelles de la glycoprotéine d'enveloppe Env englobent la boucle V2 située à l’apex de Env, le site riche en glycane V3, le site de liaison CD4, la région d'interface gp120-gp41, la face silencieuse gp120 et la région externe proximale membranaire (MPER) situé sur gp41.
Épitope : partie d'un antigène pouvant être reconnue par un anticorps spécifique qui lui correspond et qui peut stimuler la production de cet anticorps. La liaison d'un anticorps à un antigène se produit au travers d'une région spécifique. Une protéine peut souvent contenir plusieurs épitopes auxquels les anticorps peuvent s’agripper. Les antigènes sont généralement des peptides, des protéines et des polysaccharides. Des antigènes plus complexes sont parfois composés des plusieurs de ces molécules mais aussi de lipides ou ADN.