La drépanocytose et la β -thalassémie sont des anémies chroniques dues à des mutations du gène codant la chaîne bêta (β) de l'hémoglobine adulte (HbA).
La β-thalassémie dépendante des transfusions se caractérise par une absence ou une forte réduction de la synthèse de chaînes β-globine, entraînant une fabrication inefficace des globules rouges et une anémie sévère requérant des transfusions régulières et fréquentes de globules rouges. L'accumulation de fer qui s'ensuit peut provoquer une insuffisance cardiaque, une cirrhose, un cancer du foie et de multiples anomalies endocriniennes.
La drépanocytose résulte de la mutation d'un acide aminé de la chaîne β-globine qui entraîne la polymérisation de l'hémoglobine, à l'origine de crises vaso-occlusives douloureuses et de la destruction prématurée des globules rouges (hémolyse). En plus de l'anémie, l'obstruction des micro-vaisseaux et les atteintes vasculaires peuvent endommager des organes vitaux comme les poumons, les reins, le système nerveux central et le cœur, réduisant l'espérance de vie des patients.
Jusqu'à présent, la seule option curative consiste à greffer des cellules souches hématopoïétiques (produisant les cellules du sang). Elle donne de très bons résultats lorsqu'il existe un donneur de la fratrie « HLA-compatible ». Malheureusement, moins de 20 % des patients peuvent bénéficier de ce traitement. Le recours à des donneurs partiellement compatibles entraîne, en revanche, une morbidité à long terme significative, en particulier chez les patients les plus âgés.
La thérapie génique, dénuée de risque de toxicité immunologique
S'adressant à tous, la thérapie génique utilise la transplantation de cellules souches prélevées sur le patient puis génétiquement modifiées. Elle n'induit que de faibles risques de toxicité immunologique car aucun traitement immunosuppresseur n'est requis. Elle peut être dispensée sans délai, le patient étant son propre donneur.
La thérapie génique « par addition des gènes » est la première stratégie à avoir vu le jour dans cette indication. Elle exploite la capacité des vecteurs lentiviraux à transférer une information génétique complexe dans le génome des cellules souches hématopoïétiques.
Le vecteur lentiviral utilisé dans l'essai clinique a été développé par une équipe du CEA-Jacob (sous la direction du professeur Philippe Leboulch). Il permet la synthèse d'une forme génétiquement modifiée de la chaîne β-globine (βT87Q) présentant un double avantage :
- elle possède une propriété « anti-drépanocytaire »,
- elle peut être dosée spécifiquement dans le sang des patients b-thalassémiques et drépanocytaires.
Un essai clinique prometteur
Dans le cadre de l'essai clinique, une thérapie génique lentivirale a été administrée à :
- quatre patients β-thalassémiques,
- trois patients drépanocytaires âgés de 13 à 21 ans.
Les résultats sont prometteurs :
- les patients β-thalassémiques ont été rapidement libérés des transfusions, avec une nette amélioration de la surcharge en fer et une correction des paramètres biologiques liés à l'anémie chronique ;
- deux des trois patients drépanocytaires ont bénéficié d'une rémission de la symptomatologie clinique et d'une correction des paramètres biologiques tandis que le troisième a vu diminuer le rythme des transfusions.
Ils se sont maintenus tout au long du suivi des patients (plus de quatre ans et demi pour trois patients). Aucun effet secondaire lié à l'utilisation du vecteur lentiviral n'a été observé.
Les résultats de long terme suggèrent une conclusion à nuancer pour chacune des maladies :
- la thérapie génique par addition des gènes est devenue une option curative contre la β-thalassémie, potentiellement utilisable chez l'ensemble des patients qui ne disposent pas d'un donneur de cellules souches hématopoïétiques compatible ;
- dans le cas de la drépanocytose, la correction des paramètres biologiques liés à l'anémie chronique de deux patients sur trois apporte la preuve du principe de son efficacité et ouvre la voie à l'introduction d'améliorations ultérieures dans le but d'obtenir le même résultat chez l'ensemble des patients traités.