En complément de la vaccination, l'immunisation passive par perfusion d'anticorps monoclonaux est une approche intéressante pour traiter les patients les plus vulnérables contre la Covid-19. Plusieurs études montrent en effet que l'administration précoce d'anticorps monoclonaux ciblant la protéine virale Spike, et, plus précisément, son domaine de liaison au récepteur cellulaire de l'hôte (receptor-binding domain, RBD), bloque l'entrée du virus dans les cellules humaines et prévient la progression vers des formes graves de la maladie.

Depuis 2020, différents anticorps dirigés contre le domaine RBD de la protéine Spike de Sars-CoV-2, ont été développés mais ils présentent des limitations d'usage : spectre de reconnaissance étroit, capacité de neutralisation modeste, perte de reconnaissance des souches émergentes du virus, etc.

Dans ce contexte, quel rôle l'ingénierie moléculaire d'anticorps peut-elle jouer ?

Les scientifiques se sont tournés naturellement vers les anticorps neutralisant le virus SARS-CoV-1, développés au cours de l'épidémie de 2003, mais très peu se sont avérés efficaces contre le virus SARS-CoV-2. L'un d'entre eux eux, l'anticorps VHH72, est issu de l'immunisation d'un lama avec la protéine Spike du SARS-CoV-1. Il reconnait l'antigène correspondant du SARS-CoV-2 avec une affinité de liaison au RBD de SARS-CoV-2 modérée.

Des chercheurs de Joliot ont choisi cet anticorps comme point de départ pour la génération de nouveaux anticorps anti-SARS-CoV-2.  Ils ont évalué systématiquement l'effet de mutations (Deep Mutational Scanning) sur l'activité de l'anticorps VHH72, avec un criblage haut débit à la surface de levures (Yeast Surface Display). Puis ils ont criblé des bibliothèques combinatoires ciblées afin d'isoler des anticorps modifiés aux propriétés optimisées.

Ils ont ainsi obtenu des variants de nouveaux anticorps-candidats hautement neutralisants, possédant une affinité considérablement améliorée pour SARS-CoV-2 et une large réactivité croisée pour SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2. Les molécules de VHH ainsi obtenues présentent des affinités très élevées pour les antigènes de SARS-CoV-2 provenant de divers variants émergents et pour SARS-CoV-1. Elles bloquent l'interaction entre le RBD et son récepteur cellulaire et neutralisent le virus avec une grande efficacité grâce à un motif commun de trois acides aminés qui leur confère une très grande spécificité de reconnaissance.

Une perspective immédiate de ce travail pourrait être d'adapter VHH72, ou l'un des nombreux anticorps affectés par les mutations d'omicron, à ces nouveaux antigènes et ainsi générer des anticorps neutralisants d'intérêt pour lutter contre la pandémie actuelle.

La puissance de l'approche utilisée permet d'envisager de concevoir rapidement, à partir d'anticorps existants, des molécules neutralisantes inédites, actives contre de nouvelles souches émergentes d'agents pathogènes.