Le carcinome de la glande corticosurrénale (CCS) est une tumeur rare et agressive au pronostic péjoratif. Il pose de redoutables difficultés sur le plan diagnostique et thérapeutique. La complexité et l’hétérogénéité des altérations moléculaires identifiées dans le CCS sont liées à sa résistance aux thérapies anti-cancéreuses conventionnelles. Les thérapies ciblées actuelles n’ont pas non plus montré d’amélioration significative de la survie des patients porteurs de ce cancer. Depuis quelques années, les microARN sont apparus comme des biomarqueurs très puissants en cancérologie. Les microARN sont de petits ARN non-codants qui répriment l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel en s’appariant avec leurs ARNm cibles puis en induisant leur dégradation ou l’inhibition de leur traduction. Grâce à leur capacité à moduler l’expression de plusieurs gènes à la fois, les microARN sont des cibles thérapeutiques très prometteuses pour le cancer.

Le rôle des microARN (miRs) dans la pathogenèse du CCS est largement inconnu ^[1]. Des chercheurs de l’équipeMécanismes d'Invasion en Angiogenèse et dans le Cancer du laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection ont précédemment mis en évidence une signature de microARN tumoraux et circulants prédictifs de la récidive chez les patients porteurs de CCS ^[2]. Notamment, ils ont trouvé qu’une forte surexpression tumorale des deux microARN miR-483-5p et miR-139-5p permet de discriminer entre CCS agressifs (récidivants et métastatiques) et CCS indolents (lire : Des microARN dans le sérum, biomarqueurs de corticosurrénalomes).

Une étude récente de l’équipe visait à identifier les gènes cibles de ces deux microARN afin de mieux définir leur rôle dans la physiopathologie du CCS. Les chercheurs ont utilisé une approche originale basée sur des analyses bioinformatiques combinant les profils d’expression des ARNm et des microARN, avec les prédictions in silico des gènes cibles des microARN. Ils ont ainsi pu identifier les gènes NDRG2 et NDRG4, membres de la famille N-myc Downstream Regulated Genes, comme gènes cibles de miR-483-5p et de miR-139-5p ^[3], respectivement. La fonction de ces deux gènes dans la carcinogenèse de la corticosurrénale est pour l’heure inconnue. Dans d’autres cancers, NDRG2 a été décrit comme un répresseur de plusieurs voies de signalisation cellulaire oncogéniques, tandis que le mécanisme d’action de NDRG4 reste à élucider.

Les chercheurs ont montré que la surexpression de miR-483-5p et miR-139-5p est corrélée à une perte d’expression de NDRG2 et NDRG4 dans deux cohortes* de patients porteurs de CCS. Ces résultats ont été confirmés sur une troisième cohorte de patients du CHU de Grenoble (Figure 1).


Figure 1 a) Détection de la protéine NDRG4 à l’aide d’anticorps spécifiques (coloration brune) dans un adénome corticosurrénalien (tumeur bénigne ou ACA). b) Absence de la protéine NDRG4, donc de coloration, dans le cas d’un CSS agressif.
NC : Corticosurrénale normale.

Les niveaux d’expression de NDRG4 ou de miR-139-5p, son miR régulateur, permettent de distinguer les CCS agressifs des CCS indolents et sont des facteurs pronostiques remarquables (Figure 2).


Figure 2. Courbes de survie de patients porteurs de CCS . Une sous-expression de NDRG4 ou une sur-expression de son microARN régulateur dans le CCS (courbe non présentée mais superposable) sont des facteurs prédictifs péjoratifs de la survie (n=44 patients).

L’inhibition de ces deux microARN ou la ré-expression de NDRG2 et NDRG4 dans deux lignées cellulaires de CCS humain inhibent leur caractère invasif ainsi que l’expression de marqueurs impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse, un processus clé de la dissémination métastatique.
Cette étude, qui montre pour la première fois que miR-483-5p et miR-139-5p et leurs gènes cibles sont impliqués dans le phénotype agressif du carcinome corticosurrénalien, devrait contribuer à la définition de nouvelles approches diagnostiques/pronostiques et thérapeutiques pour la prise en charge des patients porteurs de ce cancer.

* Les deux cohortes indépendantes de 64 CCS proviennent de la tumorothèque du réseau national COMETE piloté par le centre de référence des maladies rares de la surrénale (Hôpital Cochin, Paris).