Les processus de développement d'un organisme vivant ont été étudiés aux niveaux tissulaire (morphogenèse) et cellulaire (prolifération et spécialisation). À toutes ces échelles, les morphogènes se sont révélés capables de contrôler très tôt, à la fois la spécialisation cellulaire et l'organisation tissulaire.
L'acide rétinoïque (AR), dérivé actif de la vitamine A, est une molécule morphogène qui joue un rôle clé dans le développement du système nerveux, lors de l'embryogenèse des vertébrés : il est capable d'induire la différenciation neuronale des cellules souches. Ce métabolite se lie en effet à des protéines capables de réguler l'expression des gènes, et de modifier le destin cellulaire (récepteurs de l'acide rétinoïque ou RAR).
Chez les mammifères, plusieurs gènes (RARA, RARB, RARG) codent pour le récepteur RAR, permettant à la cellule de bénéficier de plusieurs protéines isotypes (récepteurs RAR-α, RAR-β et RAR-γ). Or, les programmes de régulation des gènes contrôlés par chacun de ces récepteurs restent encore à élucider.
Dans des travaux antérieurs, des chercheurs du Genoscope avaient démontré que l'activation spécifique du récepteur RAR-α par le ligand BMS753 permet d'induire la différenciation neuronale tandis que l'utilisation des ligands spécifiques pour les récepteurs RAR-β et RAR-γ (BMS641 et BMS961) restaient, quant à eux, sans effet.
Deux ligands prennent le contrôle
Ils démontrent aujourd'hui que la combinaison des ligands BMS641 et BMS961 est capable de restaurer la différenciation neuronale de cellules souches murines et, notamment, par la réactivation des programmes de régulation de gènes, habituellement contrôlés par le récepteur RAR-α.
Au-delà de la différenciation neuronale, ils ont exploré la spécialisation des cellules souches murines et ont noté l'apparition de cellules gliales, ainsi que d'une diversité de sous-types cellulaires neuronaux, dont des précurseurs d'oligodendrocytes.
En cherchant à reconstituer une vision moléculaire globale des programmes de régulation de gènes, pilotés par les différents récepteurs RAR lors de la différenciation neuronale et, plus largement, lors de la morphogenèse du tissu cérébral, les chercheurs souhaitent comprendre leur rôle dans l'homéostasie cérébrale adulte et, par extension, dans certaines maladies neurodégénératives.