Résumé de la thèse en français : L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer particulièrement agressif présentant l’un des plus faible taux de survie cinq ans après le diagnostic. Ce pronostic défavorable est dû d’une part au diagnostic tardif, et d’autre part au manque d’efficacité des traitements actuels basés sur la chimiothérapie.​
Le PDAC se distingue par une hétérogénéité marquée tant au niveau moléculaire qu’au niveau histologique, avec une diversité de sous-types et de variants associés à des pronostics divers pour les patients. Les tumoroïdes dérivés de patients représentent un outil prometteur pour la mise au point de modèles précliniques prenant en compte cette hétérogénéité. Cependant, reproduire fidèlement le microenvironnement tumoral in vitro reste un défi majeur. Le PDAC est en effet reconnu pour sa proportion particulièrement élevée de stroma, constitué principalement d'une matrice extracellulaire produite par les fibroblastes associés au cancer. De plus, le microenvironnement tumoral est caractérisé par une désorganisation du compartiment vasculaire. Les interactions complexes et bidirectionnelles entre les cellules tumorales et leur microenvironnement semblent jouer un rôle essentiel dans la progression de la tumeur et la réponse aux traitements. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués restent encore mal compris. L'intégration de ce microenvironnement dans les modèles in vitro apparaît donc cruciale pour obtenir une représentation plus fidèle de l’intégrité de la tumeur.​
Dans ce contexte, nous avons développé un modèle tissulaire in vitro qui reproduit la complexité du PDAC, en récapitulant les interactions entre les cellules épithéliales cancéreuses, les cellules endothéliales et les fibroblastes. Les avancées récentes dans la génération de matrices extracellulaires décellularisées offrent de nouvelles perspectives pour l'ingénierie de modèles biologiques. Le processus de décellularisation permet de retirer les composants cellulaires tout en préservant la matrice et ses composantes moléculaires solubles, recréant ainsi un environnement proche de la matrice extracellulaire d'origine. C'est dans ce cadre qu'un hydrogel dérivé de matrice extracellulaire de pancréas porcin (pp-dECM) a été développé.​
Cet hydrogel a permis la culture tridimensionnelle de cellules épithéliales pancréatiques, favorisant la formation de tumoroïdes issus de lignées cellulaires ainsi que de tumoroïdes dérivés de patients, de manière similaire au Matrigel, couramment utilisé pour la culture d'organoïdes et de tumoroïdes. En outre, des fibroblastes pancréatiques et des cellules endothéliales ont été cultivés dans cet hydrogel pp-dECM, aboutissant à la formation de réseaux endothéliaux auto-organisés, comparables à ceux obtenus avec un gel de fibrine, utilisé dans ce type d'application. Des résultats préliminaires de co-culture de tumoroïdes pancréatiques avec des cellules stromales ont révélés une influence des cellules tumorales sur l'organisation du réseau endothélial. Par ailleurs, un dispositif microfluidique a été mis au point afin de co-cultiver les cellules tumorales pancréatiques avec les éléments du microenvironnement tumoral, offrant ainsi un contrôle accru sur les conditions de culture et les interactions cellulaires. Ces travaux constituent une première étape vers le développement de modèles précliniques visant à tester des molécules thérapeutiques pour traiter la tumeur pancréatique.​

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