Le carcinome corticosurrénalien (CCS) est une tumeur endocrine rare et agressive, qui est associée à un mauvais pronostic. Ce cancer est réfractaire aux thérapies conventionnelles telles que la chimiothérapie ou la radiothérapie ainsi qu’aux thérapies ciblées. Face à ces échecs thérapeutiques, une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires de la tumorigenèse corticosurrénalienne est nécessaire pour la conception de thérapies alternatives. Les microARNs (miRs) sont de petits ARN non-codants d’une vingtaine de nucléotides qui répriment l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Ils exercent un rôle de régulation majeur de l’ensemble du génome. Des altérations du profil d’expression des miRs (surexpression de miRs oncogènes ou répression de miRs suppresseurs de tumeur) ont été identifiées dans toutes les étapes du développement cancéreux telles que l’initiation, la progression et le développement de métastases. Sur la base de ces découvertes, l’inhibition de miRs oncogènes ou la restitution de miRs suppresseurs de tumeurs ont été proposées comme des stratégies thérapeutiques pertinentes pour le cancer. Cependant, le défi majeur de ces approches reste l’adressage spécifique et sécurisé de ces traitements au foyer tumoral. Le laboratoire LETI/DTBS du CEA a développé et breveté des nanoparticules lipidiques biocompatibles et biodégradables ou Lipidots® (LNP) dont les composants sont approuvés par la FDA et qui présentent un tropisme puissant pour le cortex surrénal. L’étude du miRnome du CCS par notre équipe a révélé que deux microARN, miR-A et miR-B sont surexprimés dans les tumeurs agressives et associés à un mauvais pronostic. L’objectif de ce travail était d’évaluer miR-A et miR-B comme cibles thérapeutiques dans le CCS par nanovectorisation de leurs antimiRs respectifs. Dans un premier temps, nous avons montré que la transfection simultanée d’antimiR-A et d’antimiR-B nus dans la lignée de CCS humain NCI H295R diminue l’expression de protéines associées au cancer, la phosphorylation des MAP-kinases p38 et AKT et module négativement la voie de signalisation Wnt/-caténine. Ces résultats indiquant l’implication des deux miRs dans la signalisation oncogénique nous ont amenés à générer des LNP complexés à un mélange d’antimiR-A et antimiR-B et à caractériser ces nanoparticules. Nous avons mis en évidence l’internalisation de ces complexes par les cellules NCI H295R en culture et démontré leur efficacité dans l’inhibition simultanée de l’expression de miR-A et miR-B endogènes. De plus, les antimiRs-LNP inhibent la migration et l’invasion des cellules NCI H295R en culture. Enfin, dans une troisième partie, nous avons montré que l’injection systémique des antimiRs-LNP chez la souris immunodéficiente scid/CB17 induit une accumulation préférentielle des nanoparticules dans les surrénales et les ovaires sans toxicité apparente. Dans des modèles de xénogreffe sous-cutanée de cellules NCI H295R, nous avons observé que l’administration des antimiRs-LNP inhibe la croissance tumorale. Ce travail décrit la première utilisation des Lipidots pour vectoriser des miRs à visée thérapeutique et suggère que le ciblage des miRs est une stratégie pertinente et innovante pour le traitement du CCS.