La protéine Xeroderma pigmentosum C (XPC) initie la réparation globale du génome par excision de nucléotides (GG-NER) pour éliminer les lésions de l'ADN provoquant une distorsion de la double hélice induite par les rayonnements UV, telles que les photoproduits de pyrimidine (6-4) [(6-4) PPs] et les dimères de cyclobutane de pyrimidine (CPDs). Les patients déficients en XPC (XP-C) présentent une persistance de ces lésions, déclenchant ainsi une forte incidence de cancers cutanés. Ces patients souffrent également de cancers internes qui pourraient être dus à l'accumulation de lésions d’oxydation de l'ADN. Ces dernières, dont la 8-oxoguanine (8-oxoGua), sont généralement réparées par excision de bases (BER). Malgré les preuves, de plus en plus tangibles, concernant l’implication de la protéine XPC dans l'activité de plusieurs glycosylases clés de la voie BER, l'effet des mutations de XPC sur les autres facteurs de cette voie reste encore peu connu. Le but de ce travail de thèse est de répondre à cette question ouverte en caractérisant la modulation de la voie BER dans les cellules normales et les cellules XP-C issues de patients. Dans un premier temps, nous avons montré un effondrement global de l’expression de plusieurs gènes importants de la voie BER dans les cellules XP-C par rapport aux cellules témoins après irradiation aux UVB. En outre, les principales protéines liées à la réparation des dommages d’oxydation de l'ADN (OGG1, MYH, et APE1) ont été déréglées. Cela a conduit à une inefficacité du BER dans l'excision des purines oxydées induites par les UVB. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à savoir si la modulation du statut redox pouvait restaurer l'activité du BER en traitant les cellules avec différentes molécules. Nous avons montré que les prétraitements par le nicotinamide (NIC) et le N-acétyl cystéine (NAC) augmentent le niveau de glutathion, diminuent la génération des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et augmentent l'activité du BER après irradiation aux UVB. Cependant, le prétraitement à la buthionine sulfoximine/diméthylfumate (BSO/DMF) inhibe le glutathion, augmente la production des ROS et diminue l'activité du BER après irradiation aux UVB. Sur la base de ces résultats, nous pourrions proposer que le prétraitement avec des médicaments qui pourraient augmenter le niveau de glutathion puisse protéger les cellules XP-C d'un état redox déséquilibré qui affecte la réparation de l'ADN. Cela pourrait ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques pour les patients XP et d'autres patients souffrant des maladies génétiques de réparation de l'ADN. Des travaux futurs sont nécessaires pour vérifier l'efficacité de ces traitements au niveau de la peau reconstruite en 3D et sur des modèles pré-cliniques in vivo. En outre, l'étude de l'interactome reliant XPC et la signalisation du glutathion pourrait être intéressante. Mots-clés : Rayonnement ultraviolet B (UVB), xeroderma pigmentosum C (XPC), réparation par excision de nucléotides (NER), lésions volumineuses (CPD et (6-4) PP), réparation par excision de bases (BER), lésions d’oxydation de l'ADN (8-oxoguanine), stress oxydatif, glutathion (GSH), nicotinamide (NIC), N-acétylcystéine (NAC),), buthionine sulfoximine/fumarate de diméthyle (BSO/DMF)

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