Chaque année, le virus de la grippe est responsable de plusieurs épidémies impactant entre 2 et 6 millions de personnes en France. Notamment, les souches des virus responsables de ces épidémies sont très proches des virus qui contaminent d’autres espèces, faisant craindre en permanence l’émergence de nouvelles souches par franchissement de la barrière inter-espèces. Aux États-Unis, les services sanitaires surveillent attentivement la propagation du virus de la grippe aviaire parmi les élevages bovins.
Le génome du virus de la grippe A est composé de huit molécules d'ARN simple brin de polarité négative, chacune enveloppée de multiples copies de nucléoprotéines virales (NP). Ces molécules formant des complexes ribonucléoprotéiques (RNP) sont responsables de la prolifération virale. Les RNP apparaissent comme des structures en double hélice antiparallèle, flexibles et dynamiques.
En 2023, les scientifiques de notre Institut avaient publié une méthode pour assembler des particules nucléocapsides in vitro, permettant d'obtenir un modèle de double hélice par cryo-microscopie électronique [1]. Cependant leur modèle souffrait de limitations, notamment quant au sens des deux hélices formant les particules ainsi qu’à la précision des interactions entre l’ARN et la protéine pour assurer l’intégrité de la structure.
A présent, en optimisant la séquence des protéines NP et en augmentant la taille des sondes ARN, les chercheurs viennent d’obtenir des reconstructions 3D à haute résolution. Notamment une structure en hélice antiparallèle permet de visualiser précisément les molécules d’ARN sous le manteau protecteur des nucléoprotéines NP. La reconstruction 3D permet de comprendre comment les deux hélices interagissent entre elles au sein de cette architecture complexe flexible. Elle permet aussi pour la première fois de visualiser précisément l’ARN sur toute la surface de NP.
Ces données ouvrent la voie à la conception de molécules ciblant spécifiquement les zones d'interaction protéine-ARN, pour restreindre la formation des RNP et empêcher la prolifération du virus de la grippe.
Figure : (A) Micrographie montrant un complexe ribonucléoprotéique (RNP) extrait du virus. La barre d'échelle correspond à 50 nm.
(B) Reconstruction 3D de l'hélice double brin antiparallèle. Les gradations de couleur indiquent la polarité de chaque brin.
(C) Détail de l'interaction de l'ARN (jaune) sur la surface de la NP (vert).© CEA