L’ingestion massive de produits toxiques (alcool, régimes riches en graisse ou en sucres, molécules chimiques aromatiques, …) ou une infection par les virus de l’hépatite conduisent à la fibrose hépatique. Cette pathologie se caractérise par une accumulation de tissu conjonctif dans le foie qui nuit à son bon fonctionnement. La fibrose hépatique peut évoluer vers une dégradation plus sévère appelée cirrhose. Au cours de cette évolution pathologique, l’endothélium des capillaires sanguins subit une transformation appelée capillarisation au cours de laquelle il perd ses propriétés de barrière poreuse entre le sang et les hépatocytes. Quels processus cellulaires et moléculaires sont alors mis en jeu ?

Le foie remplit de nombreuses fonctions vitales dont la détoxification du sang, la synthèse de vitamines, le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines, ainsi que la fabrication de la bile, indispensable à la digestion. Traversé chaque minute par 1,4 litres de sang, le foie est un des organes les plus densément vascularisés. Il reçoit le sang de deux vaisseaux majeurs : l'artère hépatique qui transporte du sang oxygéné, et la veine porte qui transporte le sang peu oxygéné mais riche en substances provenant de l'estomac, des intestins, de la rate et du pancréas, qui seront transformées au cours de leur passage dans le foie. En pénétrant dans le foie, l'artère hépatique et la veine porte se divisent jusqu'à former un réseau de capillaires appelés sinusoïdes hépatiques (Figure). Les cellules endothéliales qui tapissent l’intérieur de ces sinusoïdes hépatiques possèdent des propriétés très particulières qui les distinguent des cellules endothéliales des autres organes. Elles sont en effet trouées par des fenêtres d’un diamètre approximatif de 100 à 150 nm qui facilitent la communication entre le sang circulant et les hépatocytes situés de part et d’autre de cette barrière endothéliale. Elles présentent également à leur surface des récepteurs d’endocytose et des récepteurs dits « scavengers » dont la fonction est de nettoyer le sang des agents toxiques, des débris cellulaires et des éventuels contaminants bactériens qu'il transporte.

Des chercheurs de notre institut étudient depuis plusieurs années la cytokine BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) qu’ils ont identifiée comme étant le ligand de très haute affinité du récepteur ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1). ALK1 est exprimé quasi exclusivement par les cellules endothéliales alors que BMP9 est synthétisée et secrétée par les cellules stellaires du foie. Dans un travail récent, ces chercheurs ont étudié le phénotype d’une souche de souris (129/Ola) dans lesquelles le gène codant pour BMP9 a été supprimé. Ces souris s'avèrent avoir une vie embryonnaire normale mais développent une importante fibrose hépatique périvasculaire à partir de 15 semaines de vie adulte. Une analyse histologique et moléculaire détaillée de leurs vaisseaux sanguins hépatiques a permis de montrer que les cellules endothéliales de leurs sinusoïdes hépatiques n’ont que très peu de fenêtres et sont capillarisées (Figure). La capillarisation se définit non seulement par la perte des fenêtres mais aussi par la perte d’expression des récepteurs scavengers et des propriétés d’endocytose des cellules endothéliales hépatiques.

De façon surprenante, les souris d’une autre souche (C57/Bl6) dont le gène BMP9 a également été supprimé, ne présentent pas de fibrose hépatique, suggérant qu’un facteur génétique les protège de cette anomalie.


Cellule endothéliale de sinusoïde de foie normal		Cellule endothéliale de sinusoïde de foie en l’absence de BMP9

Crédit : Agnès Desroches-Castan and Emmanuelle Tillet

Pris dans leur ensemble, ces travaux indiquent que BMP9, produit par les cellules stellaires du foie, agit de façon paracrine sur les cellules endothéliales des sinusoïdes en favorisant le maintien des fenêtres et en prévenant la fibrose hépatique. Cette observation positionne la voie de signalisation BMP9/ALK1 comme un nouvel acteur de la physiologie hépatique et comme une cible thérapeutique pour le traitement de la fibrose hépatique.



Structure hépatique. À l'origine de Frevert U, Engelmann S, Zougbédé S, Stange J, Ng B, et al. Converti en SVG par Viacheslav Vtyurin qui a été embauché pour le faire par User:Eug. [CC BY 2.5], viaWikimedia Commons.